Projet Didabiolo Cudré-Mauroux Christophe, Fournier Sara, Henchoz Caroline, maîtres en formation FORENSEC
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Le savoir savant
* Spécialiste rencontré : le Professeur Olivier Hartley
* Champs d'étude : protection contre l'infection du VIH
* Détails sur la recherche :
1997 : la molécule AOP-RANTES bloque CCR5, Prof. Robin Offord
=> Problème : coût de production très élevé
2003 : une nouvelle molécule plus efficace (PSC-RANTES), Olivier Hartley
=> internalisation du récepteur CCR5
=> protection d'un modèle de macaques
2008 : nouvelle molécule seulement peptidique
* Futur :
Gel microbicide pour les femmes des pays en voie de développement
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Partie développement
Développement lors de la présentation :
* Spécialiste rencontré : le Professeur Olivier Hartley
* Champs d'étude : protection contre l'infection du VIH
* Détail sur la recherche :
Le groupe du professeur Hartley a élaboré une nouvelle molécule synthétique (PSC-RANTES), qui internalise le récepteur membranaire (CCR5), empêchant ainsi le virus VIH d'entrer dans la cellule (car CCR5 est un co-récepteur important pour l'entrée du virus VIH).
1997 : Publication par le Prof. Robin Offord dans Science que la molécule AOP-RANTES bloque CCR5
- Problème de AOP-RANTES : coût de production très élevé
2003 : Publication par Olivier Hartley d'une nouvelle molécule plus efficace : PSC-RANTES
- PSC-RANTES agit par internalisation du récepteur CCR5
- PSC-RANTES la propriété de protéger un modèle de macaques femelles d'une infection à un virus hybride HIV/SIV
2008 : Avec l'utilisation du phage-display : d'autres molécules, cette fois peptidiques, sont trouvées : 6P4-RANTES, 5P12-RANTES, 5P14-RANTES.
- Ces molécules marchent tout aussi bien que PSC-RANTES pour bloquer l'infection dans le modèle macaque
- Ces molécules permettront peut-être de produire un microbicide bon marché.
* Futur :
Commercialisation de cette molécule sous forme de gel microbicide que les femmes des pays en voie de développement pourraient appliquer directement et discrètement.
Les savoirs principaux identifiés et le travail de découpage des savoirs
- Transmission (rapports sexuels, échanges sanguins, contact avec des fluides corporels) = Introduction
- cycle du virus (entrée dans le corps, entrée dans la cellule = passage du virus à travers la membrane, dans le cytoplasme, entrée dans le noyau, intégration dans le génome, sortie de nouveaux virus qui peuvent recommencer le cycle)
- soigner/bloquer le virus (lieu d'action, médicaments possibles/existants, efficacité)
Thème proposé
Le SIDA (Syndrome d'ImmunoDéficience Acquise) causé par le virus VIH (Virus d'Immunodéficience acquise)
Nous allons traiter ce sujet dans le but de le travailler avec des 8èmes du Cycle d'Orientation de Genève.
Dans le Plan d'Etude du Cycle d'Orientation (p.19), ce sujet est dans le Thème :
Rester en bonne santé et vivre mieux
Groupe de recherche Uni Bio
- Oliver Hartley <oliver.hartley@medecine.unige.ch>. Department of Structural Biology and Bioinformatics CMU 41 22 379 54 75
L'interview du chercheur
Questions prévues lors de l'interview :
1. Comment il a débuté son sujet ?
2. Qu'est-ce qui fait que son sujet a pris de l'importance ?
3. Est-ce que vous pouvez nous expliquer votre sujet de manière simple ?
4. Avez-vous des coupures de presse sur ce sujet ?
5. Et des schémas de presse / ou de présentation scientifique ?
6. Quel est l'article scientifique fondateur de l'intérêt de votre recherche ?
7. Pourquoi le sujet est-il à la fois intéressant dans le domaine des allergies et du VIH ?
8. Quels sont les moyens actuels pour bloquer le VIH et où vous situez-vous ?(microbicides, anticorps, vaccination, thérapie cellulaire, médicaments, ...)
9. Quel est votre travail et celui de vos collaborateurs dans le laboratoire ?
10. Il existe un autre co-récepteur pour le VIH, est-il aussi important et prévoyez-vous aussi de le bloquer ?
11. Quelles sont vos perspectives ?
12. Avez-vous des échanges avec d'autres labos / firmes pharmaceutiques ?
13. Est-ce que votre travail est bien compris de la population ?
14. Sur le VIH / travail de labo : que pensez-vous utile de dire à des élèves du cycle ?
15. Est-il possible de faire visiter le laboratoire à des élèves du cycle ?
16. Est-il possible pour vous de venir en classe afin d'interagir avec des élèves ?
Report de la discussion faite :
1. Introduction générale
Ce groupe de recherches a débuté son activité de prévention du SIDA dans les pays pauvres, surtout avec la protection des femmes. En effet, les femmes, dans certains pays et dans certains milieux, n'ont pas de possibilité de choisir leurs partenaires, leurs relations sexuelles, et la modalité de celles-ci (avec ou sans préservatif par exemple). La politique américaine de Bush, jusqu'ici, a mis en avant l'abstinence, la fidélité et l'usage du préservatif comme moyen de prévention du SIDA. Mais cette politique n'est pas adaptée à la situation des femmes de certains pays en voie de développement.
Le but d'OH est de créer un microbicide qui pourrait être appliqué, sous forme de gel en application locale, par certaines femmes de certains pays en voie de développement. Quant aux pays industrialisés, OH pense que les moyens de prévention qui existent déjà (antirétroviraux, préservatif), sont suffisants, s'ils sont bien appliqués, à stopper la progression du virus VIH dans nos pays.
2. Introduction scientifique
L'activité particulière du groupe de O.Hartley a débuté dans l'année 1997 avec la parution dans le journal scientifique Science d'une découverte à Genève de la molécule AOP-RANTES.
Cette molécule a comme effet de bloquer le co-récepteur du virus VIH/HIV CCR5. Cette découverte a été faite dans le laboratoire du Prof. Robin Offord dont O.Hartley (OH) a pris
la relève.
3. Déroulement de sa recherche
- Problème de AOP-RANTES : coût de production très élevé, donc inaccessible pour la population cible d'OH. En effet, cette molécule est très artificielle : composée à la fois d'acides aminés (partie RANTES), et d'un lien avec une molécule complètement chimique (AOP). PSC-RANTES, une autre molécule synthétique, a encore plus la capacité à bloquer l'infection du VIH, car cette molécule entraîne l'internalisation du co-récepteur du VIH : CCR5. C'est cela qui empêche le virus VIH d'entrer dans la cellule. En effet, lors de l'étape de l'internalisation, il y a fusion de la membrane du virus avec la membrane plasmique, mais pour qu'il y ait cela, il faut qu'il y ait un co-récepteur. S'il n'y a plus de co-récepteur CCR5 à la surface de la cellule, il n'y a plus d'internalisation du virus VIH. C'est ce qui fait que la molécule PSC-RANTES a la propriété de protéger un modèle de macaques femelles d'une infection à un virus hybride HIV/SIV (Simian Immunodeficiency Virus). En caractérisant l'effet de cette PSC-RANTES, le groupe d'OH a découvert que cette molécule agit en internalisant le récepteur CCR5 beaucoup plus efficacement et rapidement que la molécule native RANTES.
- Cela dit, ce qu'il fallait, plutôt qu'une molécule synthétique : c'est une molécule complètement composée d'acides aminées car celle-ci pourrait être facilement produite. En effet, déjà de nos jours, des molécules composées d'acides aminés sont déjà commercialisées et vendues à bas prix. C'est ainsi que des lessives contiennent des enzymes actives qui sont en fait composées d'acides aminés (cela peut être fait grâce à des techniques recombinantes).
- Trouver une molécule peptidique pour bloquer l'entrée de VIH a été relativement long, cela a pris 4 années (2004-2008). Les premières techniques utilisées, biochimiques, ne conduisent pas à de très bonnes molécules pour bloquer l'entrée du virus VIH. En effet, ce qu'il faut, pour bloquer VIH, ce n'est pas seulement lier CCR5, c'est plutôt séquestrer ce récepteur. C'est pour cela que les techniques biochimiques ne sont pas très appropriées pour trouver un bloqueur du HIV. L'utilisation du phage-display permet de faire des tests cellulaires (on passe de l'in vitro à l'in vivo), afin de trouver une meilleure molécule, qui n'est que composée d'acides aminés. Grâce à cette méthode, d'autres molécules ont été trouvées : 6P4-RANTES, 5P12-RANTES, 5P14-RANTES.
- 2008 : OH cherche un nouveau projet de recherche, il faut que la molécule PSC-RANTES soit maintenant commercialisée. Pour cela, il a créé, avec le Prof. Offord, un fondation à but non lucratif. En effet, cette recherche, pour le moment, n'a pas intéressé les firmes pharmaceutiques car elles redoutent les problèmes politiques et de faisabilité d'une telle méthode. Elles pensent, en fait, que, même si un médicament efficace est trouvé, sa mise en circulation risque d'être peu rentable (commercialisation dans les pays pauvres) et cela risque dès lors de créer des problèmes politiques.
4. Réponses aux questions
De plus, OH a répondu aux questions 1-16, mais nous décidons de ne pas noter ses réponses ici, celle-ci étant souvent très techniques (mais néanmoins intéressantes, donc nous les gardons de côté).
Quelques articles comme références :
AOP-RANTES :
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/276/5310/276
Simmons G, Clapham PR, Picard L, Offord RE, Rosenkilde MM, Schwartz TW, Buser R, Wells TN, Proudfoot AE. Potent inhibition of HIV-1 infectivity in macrophages and lymphocytes by a novel CCR5 antagonist. Science. 1997 Apr 11;276(5310):276-9.
PSC-RANTES :
http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=12543651
Pastore C, Picchio GR, Galimi F, Fish R, Hartley O, Offord RE, Mosier DE. Two mechanisms for human immunodeficiency virus type 1 inhibition by N-terminal modifications of RANTES. Antimicrob Agents Chemother. 2003 Feb;47(2):509-17.
PSC-RANTES bloque l'infection SHIV dans un modèle macaque :
http://www.sciencemag.org/cgi/content/full/306/5695/485
Lederman MM, Veazey RS, Offord R, Mosier DE, Dufour J, Mefford M, Piatak M Jr, Lifson JD, Salkowitz JR, Rodriguez B, Blauvelt A, Hartley O. Prevention of vaginal SHIV transmission in rhesus macaques through inhibition of CCR5. Science. 2004 Oct 15;306(5695):485-7.
Phage display et VIH :
Les peptides P1 et P2 :
http://jvi.asm.org/cgi/content/full/77/12/6637?view=long&pmid=12767983
Hartley O, Dorgham K, Perez-Bercoff
? D, Cerini F, Heimann A, Gaertner H, Offord RE, Pancino G, Debré P, Gorochov G. Human immunodeficiency virus type 1 entry inhibitors selected on living cells from a library of phage chemokines. J Virol. 2003 Jun;77(12):6637-44.
Les peptides 6P4-RANTES, 5P12-RANTES, 5P14-RANTES :
http://www.benthamdirect.org/pages/content.php?CPPS/2005/00000006/00000003/0002K.SGM
Hartley O, Offord RE. Engineering chemokines to develop optimized HIV inhibitors. Curr Protein Pept Sci. 2005 Jun;6(3):207-19.
Des microbicides peptidiques contre le VIH : 6P4-RANTES, 5P12-RANTES et 5P14-RANTES :
http://www.pnas.org/content/105/46/17706.abstract
http://www.pnas.org/content/105/46/17706.full.pdf+html
Gaertner H, Cerini F, Escola JM, Kuenzi G, Melotti A, Offord R, Rossitto-Borlat
? I, Nedellec R, Salkowitz J, Gorochov G, Mosier D, Hartley O. Highly potent, fully recombinant anti-HIV chemokines: reengineering a low-cost microbicide. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Nov 18;105(46):17706-11.
5P12-RANTES et 6P4-RANTES comme microbicides :
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/utils/fref.fcgi?PrId=3159&itool=AbstractPlus-def&uid=18989226&db=pubmed&url=http://meta.wkhealth.com/pt/pt-core/template-journal/lwwgateway/media/landingpage.htm?doi=10.1097/QAI.0b013e31818c953f
Cerini F, Landay A, Gichinga C, Lederman MM, Flyckt R, Starks D, Offord RE, Le Gal F, Hartley O. Chemokine analogues show suitable stability for development as microbicides. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008 Dec 15;49(5):472-6.
Écrit par : Cudré-Mauroux? Christophe, Fournier Sara, Henchoz Caroline
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