Quels nouveaux espoirs apportent les dernières connaissances sur le génôme humain ?

Bruno Gotti

Travail de matu Collège Calvin - 2004

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Résumé

Les récentes connaissances sur le Génome Humain permettent de faire chaque jour de nouvelles découvertes dans le domaine de la génétique. L’une des maladies qui en profite le plus et qui bénéficie de la majorité des recherches est le cancer qui est effectivement une affection liée à la dégénérescence de plusieurs gènes. Ce travail présente quelques unes de ces nouvelles techniques génétiques telles que la thérapie génique, le robot à ADN, la télomérase ou encore l’ARN interférent qui ont toutes vu le jour dans la lutte anticancéreuse il y a peu de temps et qui sont en phase de test pour l’instant. Tout l’intérêt du travail est donc de comprendre puis de parier sur l’un de ces traitements qui, un jour peut-être, se développera et traitera le cancer ! Pour ce faire, j’ai procédé à de nombreuses lectures qui m’ont permis d’entrevoir l’avis des spécialistes sur ces futures techniques, pour ensuite pouvoir me forger ma propre opinion. Il y a finalement, les cancérologues qui voient la guérison du cancer dans le développements des thérapies traditionnelles actuelles et les chercheurs comme Ehud SHAPIRO (concepteur du robot à ADN) qui se lance corps et âme dans l’immensité inconnue du Génome Humain et qui mise tout sur ces futures méthodes, avec l’espoir de guérir un jour le cancer et la ferme conviction que toutes ces recherches ne pourront de toute façon être que fructueuses.

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Table des matières 1. Introduction 2. Le cancer en quelques mots 3. Les traitements standards du cancer : médicamenteux et opératoires 4. Les 3 phases d’essais cliniques d’un nouveau traitement 5. Le Génome Humain 6. Le cancer, une maladie génétique somatique Les traitements futurs du cancer grâce aux nouvelles connaissances du génome humain 14 Analyse 15. Conclusion Remerciements Annexes

Remarque : ceci est un travail de maturité = bacalauréat Pour valoriser le travail de l'élève, il apparaît ici tel que rendu au final. Il n'a pas de caution médicale ou autre, et, bien que cet éléve ait fait un travail qui a été considér comme acceptable dans le contexte scolaire, il ne peut prétendre être une source fiable d'informations notamment pour les patients ou leurs familles !

1. Introduction

En 2000, il touchait environ 10 millions de personnes dans le monde (5,3 millions d'hommes et 4,7 millions de femmes) dont 6,2 millions qui en sont morts...0 : ces numéros renvoient à la bibliographie numérotée

" Dans de nombreux pays, plus d'un quart des morts lui sont imputables... "0

Cette fréquence " pourrait augmenter de 50 % dans le monde, avec 15 millions de nouveaux cas par an en 2020... "0

Voici le fléau du cancer !

J’ai choisi ce sujet pour deux raisons principales.

Premièrement, pour mon intérêt tout particulier pour la médecine, l’envie de comprendre une maladie pour pouvoir ensuite en chercher des solutions avec l’espoir de guérir peut-être des dizaines, des centaines, des milliers de personnes.

Deuxièmement, c’est par intérêt personnel et affectif que j’ai décidé de cibler ce travail sur le cancer ; en effet j’ai pu suivre la longue descente au enfer d’une amie d’enfance qui était atteinte d’un cancer, je dis bien qui " était " car elle est partie, il y a deux ans, au trop jeune âge de seize ans. Dès lors, j’ai voulu comprendre précisément ce qu’il lui était arrivé, sa maladie, ce qu’elle avait du subir comme traitements et comme souffrances, pourquoi elle ne s’en n’est pas sortie et surtout comment essayer d’éviter le même sort à tout autre individu.

En lisant ces chiffres effrayants et en voyant cette amie mourir, je m’étais promis de réagir un jour ou l’autre. Je profite donc de ce travail pour le faire.

Si sa thérapie a échoué, c’est bien que tout n’est pas encore au point, ou alors que le traitement qu’elle a suivi n’était pas adapté, bref qu’il était inefficace. Ceci a réveillé en moi de l’indignation ainsi qu’une certaine curiosité, mais surtout l’envie de comprendre les mécanismes du cancer pour pouvoir développer dans ce travail les différentes futures méthodes de le traiter. C’est donc sur les conseils de Monsieur Lombard, l’enseignant qui m’a accompagné durant tout ce travail, que je me suis orienté vers l’étude des futurs traitements et diagnostics anticancéreux que tentent de mettre au point les chercheurs et qui bénéficient de la récente formidable découverte du Génome Humain.

Avant de commencer à décrire ces espérances de nouveaux traitements, il faut d’abord bien être au clair sur ce qu’est un cancer, comment il se développe et comment en arrive-t-il à tuer une personne. Il faudra aussi faire le rapprochement entre le génome humain et le cancer pour montrer que ce sont les gènes* de notre organisme qui sont effectivement les responsables de cette terrible maladie. Après cette mise au point, nous pourrons enfin parler des futures thérapies qui sont encore pour la plupart en phase d’essai. J’en ai choisi quelques unes qui me semblaient parmi les plus susceptibles de se développer dans un avenir plus ou moins proche ; je vais donc tenter de les expliquer et de les analyser, pour pouvoir répondre à la question : Quels nouveaux espoirs apportent les dernières connaissances sur le Génome Humain ?

*Tous les noms en gras dans ce texte sont spécifiques et se rapportent au Glossaire qui les définit.

2. Le cancer en quelques mots

Pour n’importe quel organisme vivant sur cette Terre, la vie commence toujours dans une cellule, qui se divise pour se multiplier et pour enfin se spécialiser (par exemple : cellule qui fabrique de la peau, cellule musculaire, neurone, etc.). Ces cellules peuvent " se communiquer ", du moins interagir pour se rassembler et former des tissus ou des organes.

Il arrive parfois, pour des raisons que j’expliquerai plus tard que ces cellules coupent toutes communications et se retrouvent " seules " ne sachant plus quoi faire (plus de spécialisation) tout en continuant à se diviser anarchiquement, elles deviennent dès lors malignes. Normalement, à ce moment, le système de défense et de nettoyage du corps (globules blancs par exemple) se mettent en route et interviennent sur ces cellules, mais si ces mécanismes sont défectueux ou qu’une cellule maligne leur échappe, celle-ci continuent à se diviser et forment une masse cellulaire : c’est une tumeur qui commence alors à ce former. Elle ne s’arrêtera jamais de grandir et s’il le faut envahira les tissus voisins. Certaines de ces cellules peuvent même passer dans les vaisseaux sanguins pour aller créer une autre tumeur plus loin, " Moins de 0,1 % des cellules cancéreuses arrivent au terme de ce long cheminement "1 que l’on appel métastase.

Pour simplifier, le cancer est le résultat de la prolifération anarchique de cellules anormales et indéfinies. Pour devenir cancéreuse, une cellule a dû subir de nombreuses transformations, appelée altération, elle est alors maligne et va ensuite pouvoir se diviser et donner naissance à une cellule fille par conséquent anormale aussi ; elle est dès lors considérée comme un clone tumoral. Le dédoublement de ces cellules anarchiques est exponentiel, ce qui conduit rapidement à la formation d’un amas de cellules appelé tumeur maligne, puis parfois à la formation de métastases, pour former à son tour une tumeur " fille ". C’est donc cette tumeur secondaire qui est appelée métastase de la tumeur primitive. Ce processus se répète indéfiniment jusqu’à l’envahissement des tissus voisins et des organes vitaux du patient, ce qui mène inéluctablement - s’il n’y a pas de traitement - à la mort. Par contre, une personne malade suivant un traitement, peut-être considérée guérie lorsqu'il n'y a pas de récidives ou de métastases dans les 5 ans qui suivent.

A l’intérieur de toutes cellules humaines se trouvent un noyau avec 23 paires de chromosomes qui contiennent l’ensemble du génome humain, c’est-à-dire les gènes qui sont l’information héréditaire de l’individu (j’expliquerai ceci plus en détails par la suite) et c’est donc sur ces gènes qu’une erreur peut apparaître. C’est alors que la maladie du cancer risque fortement de débuter.

Le cancer fait partie des maladies génétiques qui résultent de la défaillance de PLUSIEURS gènes. Une maladie génétique est liée à des défauts, plus scientifiquement à des mutations d’un ou de plusieurs gènes (le cancer notamment). Malgré ces facteurs génétiques, le cancer n’est pas héréditaire. Les malades naissent avec le gène muté ou acquiert durant leur existence la mutation. Bien que tout le monde vit avec des mutations dans sont génome, certaines sont plus dangereuses que d’autres et peuvent par exemple développer un cancer.

Je vais dans ce travail expliquer les différentes techniques misent au point pour trouver ces gènes ainsi que les différents moyens de les soigner.

La plus grosse difficulté reste maintenant l’identification, la compréhension et l’exploitation de ces gènes, car comme on va le voir, il y en a des milliers.

On connaît le problème, il nous reste à trouver les solutions...

Ces solutions, cela fait déjà longtemps qu’on les cherche et beaucoup de traitements ont déjà été imaginés. Pour avoir un lien de comparaison avec les méthodes que je vais vous présenter, il est bon de connaître quels sont les traitements actuels, les traitements standards. Ils sont plus ou moins efficaces, mais bien évidemment pas assez pour guérir le patient d’un cancer, d’où la nécessité de trouver une alternative à ces méthodes " traditionnelles " pratiquées quotidiennement dans nos pays.

3. Les traitements standards : médicamenteux et chirurgicaux

3.1. La chimiothérapie

C’est la plus connue et la plus pratiquée des thérapies anticancéreuses ; elle est appliquée dès l’apparition d’une généralisation du cancer, donc de métastases.

Le but premier d’une chimiothérapie est bien sûr de tuer un maximum de cellules cancéreuses et de stopper, ou du moins de ralentir la prolifération de celles-ci. Pour ce faire, les médecins injectent toutes sortes de produits " toxiques " qui agissent principalement sur l’ADN.

Le ou les médicaments sont injectés par voie intraveineuse, ils dreinent donc tout le corps. Les étapes et les doses d'une chimiothérapie sont différentes pour chaque patient. Le traitement suit des cycles entrecoupés de pause pour permettre la régénération des cellules saines. Très souvent plusieurs médicaments sont associés pour assurer une meilleure efficacité anti-tumorale.

On peut regrouper les médicaments employés sous le nom de cytostatiques. Les cytostatiques empêchent les cellules tumorales de se multiplier et tentent de les détruire. L’inconvénients est qu’ils ne font pas la différence entre les cellules cancéreuses et les saines (ils agissent tout de même davantage sur les cellules cancéreuses qui sont sensibilisées par une division plus rapide), ce qui engendre de nombreux désagréments bien connus dans les chimiothérapies comme la chute des cheveux, la fatigue, etc. Ces effets indésirables sont évidemment dus à la détérioration des cellules saines. Hélas, ces répercussions physiques et psychiques s'ajoutent à la maladie ce qui est très lourd à supporter, dans ces moments là, la confiance et le soutient d’autrui sont primordials.

Lorsque cela devient vraiment insupportable, on peut, soit prescrire un autre cytostatique, soit diminuer les doses.

La chimiothérapie peut être utilisée avant une opération pour réduire la taille de la tumeur ou après pour prévenir les récidives. Elle peut également avoir un objectif curatif si les tumeurs ont une chimiosensibilité suffisante ou tout simplement palliatif pour diminuer la douleur et pour prolonger un maximum la vie d’un patient condamner.

C’est un traitement qui a beaucoup évolué et dont la recherche s’occupe encore de l’améliorer chaque jours car beaucoup croient pouvoir trouver en ce traitement la guérison du cancer.

3.2. La radiothérapie

" Utilisée chez environ la moitié des patients durant l’évolution de leur cancer "5, la radiothérapie est avant tout curative et la plupart du temps utilisée en association avec d’autres traitements. Elle est aussi utilisée dans les traitements palliatifs.

Cette thérapie utilise les rayons ionisants (du type rayons X, rayons gamma) pour détruire les cellules cancéreuses tout en essayant de préserver un maximum les tissus sains. Les radiations emploient principalement des particules chimiques telles que les protons, les neutrons et les électrons. Ces rayons agissent principalement sur le cytoplasme, la membrane et surtout sur l’ADN de la cellule pour détériorer au maximum un chromosome entier et le rendre inexploitable. Si le chromosome ne fonctionne plus c’est toute la cellule qui meurt.

Il existe différents types de radiothérapie pour différentes parties du corps, dont trois principales que j’ai décidé de placer en annexe, car le sujet de mon travail n’est pas les traitements traditionnels mais les futures thérapies.

Voir Annexe 1

Moins développée mais tout aussi encourageant et efficace, l’immunothérapie et l’hormonothérapie méritent d’être citée dans ce texte.

3.3. L’immunothérapie

Le but de renforcer ou aider le système immunitaire de l’organisme à se battre contre la maladie en administrant au patient un médicament. L’effet recherché est de limiter la croissance des tumeurs et de favoriser leurs destructions en tuant un maximum de cellules cancéreuses. Les résultats ne sont pas encore à la hauteur de nos espérances puisque ce traitement ne permet pour l’instant qu’une destruction très partielle des cellules tumorales.

Contrairement à la chimiothérapie où a d’autres traitements lourds qui affaiblissent le malade et causent des effets secondaires importants, l’immunothérapie est une thérapie facile à suivre. Elle reste malgré tout encore à l’étude clinique à plusieurs niveaux.

3.4. L’hormonothérapie

Cette pratique consiste à administrer des médicaments qui agissent contre les hormones ; en effet, certaines tumeurs sont sensibles aux hormones, on recherche alors des médicaments qui freinent ou empêchent l’hormone d’agir. Par exemple en occupant les récepteurs d’hormones, ou en empêchant l’organisme de les fabriquer ou encore en diminuant la quantité qui y circule dans le sang. C’est un traitement long (plusieurs mois), qui peut provoquer des effets indésirables ; de plus les résultats ne sont pas extraordinaires ; bref, son efficacité est plutôt médiocre.

3.5. La chirurgie des cancers

Sur les nombreuses méthodes que je vais présenter dans ce travail, la chirurgie reste la pratique la plus utilisée et la plus ancienne pour traiter le cancer.

La technique est certes drastique puisqu’on retire la tumeur ainsi que la zone environnante pour assurer une marge de sécurité, mais plutôt efficace, car s’il n’y pas de métastases et que le travail est bien fait, on est assuré que plus aucun tissus ne comporte de cellules malignes. Le cancer est donc totalement éliminé, mais pour combien de temps... ?

L’opération ne sert pas seulement à enlever une tumeur, elle peut aussi explorer la tumeur, améliorer le confort du malade ou aider un autre traitement, mais pour les mêmes raisons (expliquées précédemment) je me permets de les développer en annexe.

Voir Annexe 2

La chimiothérapie associée à la chirurgie et à la radiothérapie est certes l’un des meilleurs traitements actuel contre le cancer ; de gros progrès ont été fait et la recherche avance chaque jours, mais malheureusement, elle ne guérit pas la plupart des cancers (qui deviennent de plus en plus résistant aux médicaments). Cette pratique reste donc pour l’heure un échec devant le traitement des tumeurs toujours plus agressives ; il faut trouver une porte de secours, une autre voie, selon moi, elle viendra de la génétique...

4. Les 3 phases d’essais cliniques d’un nouveau traitement

Avant de passer dans le domaine de la génomique, il est important de comprendre que la plupart des traitements que je vais présenter ne sont pas encore accessibles à la population car ils sont en phase d’étude, d’analyse. Ce chapitre présente donc ces différentes phases et estime combien de temps met un nouveau traitement pour passer du stade expérimental au stade final, donc sur la population.

Phase I

Les essais cliniques de phase I testent des médicaments ou des traitements qui vont être essayés pour la première fois sur l’Homme. On choisit habituellement " un petit nombre de personnes

(15 à 30) "2. L’objectif visé ici est d’assurer la sécurité du traitement et de déterminer la dose optimale qu’il faudra administrer aux futurs patients. Cette phase d’étude prend environ 1 an _. 3

Quand les tests se trouvent positifs, alors l’étape suivante peut être engagée, c’est la phase II

Phase II

Pour les essais cliniques de phase II, on choisit un nombre plutôt restreint de cancéreux (une centaine de personnes atteintes) chez qui tous les autres traitements ont été négatifs et qui ont tous un type de cancer différent. Ici le but premier est de prouver l’efficacité du traitement ou du médicament sur le patient ainsi que de relever tous les effets indésirables qui accompagnent ce traitement. Cette phase prend environ " 2 ans. "3

Phase III

C’est en fait une phase de comparaison et de confirmation du traitement. En effet, on va cette fois l’utiliser à grande échelle (30'000 personnes atteintes) et le comparer avec le meilleur des traitements en vigueur à ce moment là. C’est donc dans le moindre détail qu’il faudra étudier les réactions du patient face aux médicaments.

Enfin, quand le traitement a achevé toutes ces étapes, une demande d’approbation est déposée auprès des autorités compétentes. Si cette dernière barrière est franchie, alors ce traitement passe de statut expérimental à celui de standard. Dès lors, il peut être prescrit par un médecin.

La compréhension de ce processus est importante dans mon travail car la majorité des traitements que je vais présenter se situent dans les deux premières phases, rares sont ceux qui sont déjà standard.

Après avoir défini le cancer, les traitements actuelles que j’appelle traditionnelles et les trois phases d’études d’un futur médicament, il est temps de rentrer dans le vif du sujet : le Génome Humain. Je vais commencé par définir ce génome ainsi que les techniques utilisées pour le décoder et le comprendre, je le mettrai ensuite en relation avec le cancer, pour enfin développer quelques thérapies et diagnostics futures que les scientifiques sont en train de mettre au point.

5. Le Génome Humain

Voici à quoi ressemble un fragment d’ADN, donc un gène : une sorte d’échelle en spirale, où chaque barreau est caractéristique d’une information spécifique.

Le génome définit en fait l’ensemble de l’information héréditaire du vivant ; c’est la mémoire du vivant et l’ensemble du génome humain est présent dans chacune des cellules de notre organisme. Il est virtuellement divisé en plusieurs " morceaux " qui sont appelés gènes et qui sont à l’origine de chacune des cellules de notre corps ; ils sont la cause de tout ce qui se produit ou ne se produit pas dans notre être. Ces gènes contiennent donc le patrimoine héréditaire, des informations cryptées qu’ils transmettent aux protéines (j’expliquerai ce processus par la suite).

Le génome est composé de protéines et d’immenses molécules d’ADN ; l’enroulement en spirale de ces deux éléments forment les chromosomes.

Il est mesuré en base. Une base correspond une unités chimiques appelée, nucléotides (qui équivaut à un barreau de l’échelle torsadée). Ces nucléotides sont représentés par les lettres A (adénine), T (thymine), G (guanine) et C (cytosine). C’est l’enchaînement de ces bases qui déterminera la nature de l’organisme (animal, végétal, champignon, etc.). Le génome humain comprend environ 3,2 milliard de bases, on imagine l’immensité du travail entrepris pour le déchiffrer.

Concernant les techniques qui ont permis le séquençage de ce génome humain, se référer à l’Annexe 3.

6. " Le cancer une maladie génétique somatique "7

Le cancer, on l’a dit, est une maladie génétique de PLUSIEURS gènes et non d’un seul comme les maladies mono géniques (nous verrons par la suite que ceci complique considérablement les choses).

" Les anomalies génétiques des cellules cancéreuses sont dites " clonales car elles proviennent toutes de la même cellule appelée cellule souche qui a proliféré pour commencer a créer une tumeur. "7

Il y a plusieurs types d’anomalies génétiques :

- mutation ponctuelle

- délétion

- amplification génique

- anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes

- inversions

- activation par rétrovirus

- translocations chromosomiques

- inversions

Ce sont toujours deux mêmes familles de gènes qui réapparaissent : les gènes suppresseurs de tumeurs qui, comme son nom l’indique, inhibe la cancérisation et les oncogènes qui favorisent la cancérisation.

6.1. Les gènes suppresseurs de tumeurs (ou antioncogènes) :

Le gène suppresseurs de tumeurs est en fait un gène physiologique, qui est là pour freiner, réguler ou réprimer l’expression d’autres gènes, ceux-ci pouvant être impliqués dans des processus de tumorigenèse s’ils ne sont pas régulés. Prenons l’exemple d’un gène qui est impliqué dans les processus physiologiques de la division des cellules et bien, il doit être régulé par un gène suppresseurs de tumeurs ; s’il ne l’est pas, les cellules continuent à se diviser ce qui peut conduire à une tumeur puis un cancer.

Il y a deux fonctions principales pour les gènes suppresseurs. La première est celle de protecteur du matériel génétique. La deuxième est celle d’empêcher tout développement cellulaire incontrôlé. Les gènes les plus connus qui se chargent de ces tâches sont p53, pRb, APC, NF1 ; ils interrompent le cycle cellulaire s’ils perçoivent un disfonctionnement et peuvent de faire mourir les cellules potentiellement cancérigènes : c’est la mort cellulaire programmée appelée scientifiquement apoptose.

Le gène p53 est le plus connu de tous puisqu’il est muté dans près de 50% des cancers, toutes catégories confondues. Il a été surnommé " gardien du génome ", car il code pour la protéine P53 (c’est-à-dire qu’il contient les informations nécessaire pour la synthétiser) qui est capable de bloquer une cellule à n’importe quel moment dans sa mitose (reproduction cellulaire). Sans p53, une cellule fille dégénérée (donc, une nouvelle cellule) avec un ADN endommagé se développerait ce qui pourrait engendrer un début de tumorisation. Chaque jour dans notre corps, sur les milliers de divisions cellulaires qui se font, des erreurs de ce type échappent à p53 ; c’est alors aux globules blancs de venir faire leur travail de nettoyage ; si à leur tour, ils échouent alors, une forte probabilité de tumorisation apparaît.

Ce gène et les protéines qu’il commande joue donc un grand rôle dans la défense du corps humain, de plus, il est aidé par d’autres gènes, des sortes d’aides ouvriers, qu’il peut activer en cas de besoin.

Exemple de l’action de p53 dans une comparaison entre sujet sain et sujet atteint de lésions génétiques dues au tabac.

Source :Science et Vie, mai 1998, No 968, par Pierre Rossion

6.2. Oncogènes et Oncogénomique

Avant de parler d’oncogène, il est nécessaire de présenter le proto-oncogène qui est un gène cellulaire qui peut être activé (muté). Dès lors, il acquiert des propriétés cancérogènes et favorise la transformation cellulaire, il prend ainsi le nom d’oncogène. Les proto-oncogènes sont indispensables au bon fonctionnement de l’organisme, car ils interviennent à chacune des étapes de la différenciation cellulaire, par conséquent une mutation de l’un d’eux rompt le processus de chaîne.

Plusieurs mutations citées précédemment peuvent faire passer un proto-oncogène au statut d’oncogène. Celui-ci a la capacité de conduire au développement du cancer ou tout du moins de modifier le comportement normal d’une cellule pour la rendre maligne.

Un proto-oncogène muté, devient un oncogène. Ces propriétés changent, il devient cancérogène.

Source

On connaît à ce jour une cinquantaine d’oncogènes que l’on classe selon leur localisation sur les chromosomes et selon leurs fonctions.

L’objectif de plusieurs chercheurs de la planète et en particulier d’une équipe de chercheurs américains8 est maintenant de commencer à ériger un plan, une carte, un catalogue de chaque mutation génomique qui entraînerait un début de cancérisation. Le travail est certes gigantesque, mais cette base de données pourrait ensuite être utilisée comme moyen diagnostique et même thérapeutique ; il suffira de lire le tableau, de retrouver la mutation du patient et d’en appliquer le traitement adéquat. En tout les cas, les scientifiques ne démordent pas et restent optimistes, puisqu’ils comptent bien constituer cette base de données pour la plupart des formations cancéreuses connues chez l’humain.

Des bases de données des mutations ont déjà été faites sur le gène p53, il ne reste plus qu’à élargir la liste pour tous les autres, puis à classifier les résultats et à trouver une certaine logique dans le tableaux. Mais il y un risque : celui de se retrouver devant une avalanche de résultats sans pouvoir les interpréter, ce que veulent éviter à tout prix les scientifiques. Ils essaieront plutôt d’avoir une vue d’ensemble du problème, puis d’en tirer la meilleure des solutions pour le malade.

Les traitements futurs du cancer

grâce aux nouvelles connaissances du génome humain

Voici maintenant l’exemple concret de quelques unes de ces nouvelles thérapies à l’essai dans le monde.

7. La thérapie génique (ou génothérapie)

source

Appliquée pour la première fois sur l’homme en 1989 aux Etats-Unis, la thérapie génique a dès 1990 suscité l’intérêt des industries pharmaceutiques qui voyaient en ce nouveau traitement une révolution de la médecine et un avenir énorme, entre autre financier. Dès lors, beaucoup de sociétés ont versé des sommes faramineuses pour mettre en place des recherches sur le sujet. Mais très vite, ils se sont rendus à l’évidence : malgré les avancées impressionnantes en médecine, le domaine de la génétique restait un travail d’une ampleur phénoménale.

" Parmi les 400 études qui sont menées aujourd’hui dans le monde sur 4000 malades environ, le traitement du cancer arrive largement en tête avec plus de 60 % des travaux de thérapie génique menés chez l’homme. "9

Il faut savoir que la thérapie génique n’est utilisée qu’à un stade expérimental.

La méthode utilisée est en théorie simple : il suffit de remplacer ou simplement d’ajouter un gène malade (donc une séquence d’ADN altérée) d’une cellule cible par un gène sain à intérêt thérapeutique, c’est à dire qui va produire une protéine dont le corps a besoin.

Voici le processus simplifié de la thérapie génique : un gène thérapeutique est inséré dans la cellule ; dès lors elle ne produit plus que des protéines thérapeutiques.

http://www.inapg.inra.fr/ens_rech/bio/biotech/textes/techniqu/therapge/aspectec.htm

On parlera aussi de gènes suicides qui viennent tuer les cellules cancéreuses plutôt que de les traiter.

La force de la génothérapie réside dans le fait qu’elle traite le problème à sa source. En effet, le gène est la toute première cause d’une maladie génétique, par conséquent elle traitera l’origine même du problème et non les symptômes ou les conséquences de l’affection comme le fait la médecine traditionnelle actuellement.

En pratique, cela est bien plus complexe que le simple échange de gènes dans la cellule voulue :

1) Il faut d’abord trouver puis isoler le gène défectueux, donc pouvoir séquencer une partie voulue de l’ADN dans le but de cloner ce gène.

2) Ensuite, choisir puis fabriquer le vecteur et y insérer le gène d’intérêt thérapeutique.

3) Puis, choisir la technique la plus appropriée pour l’insertion du nouveau gène dans l’organisme.

4) Le transgène ainsi implanté va enfin s’insérer dans le noyau de la cellule cible pour remplacer la séquence d’ADN défectueuse et y synthétiser une protéine qui aura un but thérapeutique.

La technique d’administration du gène dépend de l’endroit à traiter. Dans la plupart des cas, on utilise un vecteur pour amener le gène jusqu’à la cellule malade. Les vecteurs sont des virus dans lesquels on a supprimé au préalable la maladie qu’ils pourraient transmettre en éliminant de leur génome les séquences dangereuses. En fait, on échange les gènes dangereux par les gènes thérapeutique. Pour délivrer le transgène, ils utilisent leur propriété de virus et infectent la cellule-cible, par là même, ils fournissent un gène correcteur et donc les informations nécessaires aux protéines qui vont alors pouvoir se mettre au travail.

Il y a deux types principaux de vecteurs utilisés : le rétrovirus et l’adénovirus. Chacun d’eux ciblent un type de cellules cancéreuses particulier qui sont mentionnés et explicités dans l’annexe 7.

L’implantation de ces vecteurs dans le corps se pratique de plusieurs manières différentes. J’ai retenue les quatre techniques les plus connues ; chacune d’elles permettent d’atteindre une zone de l’oraganisme différente pour insérer le gène dans la cellule voulue avec un maximum de précision. Voir annexe 8.

Toutes ces techniques ne sont immédiatement valables que pour des maladies génétiques qui mettent en jeu qu’un SEUL gène (puisque le vecteur n’en contient qu’un seul), ce qui n’est pas le cas dans les cancers. Le but reste d’agir avant tout sur le génome en lui insérant un gène qui commandera une protéine à intérêt curatif, c’est ce qu’on appel " l’ADN-médicament ". Le gène fait dès lors office de véritable traitement.

On imagine même dans un futur plus ou moins proche pouvoir insérer un gène avant que la maladie ne se développe, par exemple pour les femmes qui posséderaient une forte prédisposition au cancer du sein ; il suffirait d’introduire dans leurs cellules un ou plusieurs gènes qui joueraient le rôle de protecteur ou de soutient du système immunitaire.

D’autres espérances encore ruminent dans l’esprit des chercheurs, comme le fait d’appliquer la thérapie génique sur les cellules germinales (autrement dit les cellules sexuelles), effectivement ceci éviterait de ne traiter que le patient atteint, il y aurai une répercussions sur toute sa descendance. Les maladies seraient ainsi à long terme éradiquées. Mais ceci est encore interdit aujourd’hui pour des raisons éthique.

Le cas d’une expérience pratique a montré qu’un virus génétiquement modifié associé à une chimiothérapie avait réduit une tumeur de 83%. L’adénovirus " ONYX-015 " utilisé et remanié génétiquement par le professeur Faldo KHURI10 s’attaque spécifiquement et d’une façon fortement destructrice aux cellules cancéreuses, mais pas aux saines. En effet, ONYX-015 arrive à reconnaître les cellules malignes car elles possèdent toutes le même gène muté, elles sont donc les cibles à détruire. D’autre part, les effets secondaires (fièvre, fatigue, frissons) restent faibles et cet adénovirus rend en plus la chimiothérapie plus performante puisqu’il affaiblit considérablement les cellules cancéreuses. " L’action conjuguée de ces deux traitements a conduit à la réduction des tumeurs chez 25 des 30 patients examinés. Chez 19 d’entre eux, les tumeurs traitées ont été réduites de plus de 50% et chez 8, les tumeurs ont totalement disparues. "10. Il faut tout de même faire attention de ne pas se laisser dupés par ces résultats ; en effet, ce traitement est un des seuls et un des premiers a bénéficier d’un essai clinique de phase II. Il est aussi spécifique puisque, contrairement aux thérapies géniques traditionnelles qui cherchent à remplacer un gène muté par un gène sain, le ONYX-015 va cibler très précisément la cellule qu’il veut détruire. L’exemple de traitement mis au point par Faldo KHURI semblait parfait, pourtant une première barrière est venue se dresser : la seule manière d’introduire ce gène est par injection direct dans la tumeurs ; par conséquent ce ne sont que les cancers où les tumeurs sont dégagées et localisées près de la peau qui pourront bénéficier de ce traitement. Un cancer généralisé ou difficiles d’accès, en sera malheureusement privé.

Dans le même type d’expérience, voici la mise au point d’un gène-suicide. Une équipe du CEA-Grenoble11 a cherché une technique pour ralentir ou stopper la croissance des tumeurs en leur " coupant les vivres ", c’est à dire en limitant leur apport en éléments nutritifs, donc en condamnant leurs vaisseaux sanguins. Le problème reste toujours le même, il faut réussir à attaquer la zone de la tumeur sans s’en prendre à la région saine qui se trouve aux alentours ; pour ce faire, l’équipe a mis au point ce gène-suicide dont la cible est l’endothélium (tissu formé de cellules plates et constituant le revêtement interne des vaisseaux sanguins) et comme l’endothélium n’est actif que dans la zone ou la tumeur se développe, le gène est, de même, toxique que dans cette région là, les cellules saines sont par conséquent épargnées. Pour que l’organisme active ce processus, il faut que le gène soit en présence d’un autre médicament antiviral, le ganciclovir. Dès lors, " la machine se met en route " et les cellules endothéliales ne peuvent plus se reproduire, car le toxigène bloque la réplication de leur ADN et c’est donc toute l’angiogenèse (le réseau de vaisseaux nourricier de la tumeur) qui succombe. Les résultats obtenus sont spectaculaires : un développement tumoral " 70% moins rapide "11, une baisse importante de l’angiogenèse, une forte mortalité des cellules cancéreuses, bref un blocage du cancer. Il reste un détail, et non des moindre : cette thérapie génique n’a pour l’instant été testée que sur des souris... Affaire à suivre !

La génothérapie est certes dans l’esprit de beaucoup de scientifiques une petite révolution, mais pour l’instant elle n’est encore qu’à ses débuts. De plus, le coût des essais se chiffre en millions de francs, les effets secondaires sont encore mal connus et la technologie n’arrive parfois pas à suivre les progrès. Une chose est sûr, la modulation du génome n’est pas sans risque. Un gène peut se placer n’importe où, par exemple sur un autre gène et modifier ou supprimer la fonction de celui-ci, ce qui peut engendrer de gros dégâts, car la protéine ne sera plus synthétiser. Mais, qui ne tente rien n’a rien...D’autres obstacles sont à noter, comme le simple fait qu’il faut avant de tenter quelques expériences que ce soient, connaître le gène voulu ainsi que savoir le cloner ; pour ce faire, faut il encore que les cellules soient accessibles.

L’efficacité de la thérapie génique sur le long terme reste donc à prouver, on s’aperçoit petit à petit que cette sorte de " microchirurgie génique " qui était envisagée au tout début est pour l’instant irréalisable. On préfèrera donc un thérapie proche de l’exemple ONYX-015 vu précédemment plutôt que l’utopie de la " réparation " des gènes.

Nous ne sommes qu’au stade expérimental où l’échec reste encore omniprésent et où seulement très peu de guérisons complètes se font connaître. En effet, les quelques centaines d’expériences qui se déroulent actuellement autour du globe sont pour la majorité en phase I, quelques unes en phase II et pratiquement aucunes en phase III.

Voici d’ailleurs quelques exemples d’" essais cliniques de thérapie génique en cours dans le monde "13

Pathologie Principale stratégie en thérapie génique Phase actuelle Résultats en cours et faisabilité (de - à ++)

GLIOBLASTOME (tumeur du cerveau). Inclure dans les cellules tumorales le gène codant pour la thymidine-kinase (TK)qui, associée au médicament ganciclovir, tue les cellules Un seul essai en phase III Bonne tolérance. Certains malades survivent depuis plus de deux ans, avec donc augmentation de la longévité. ++

MELANOME (cancer de la peau: atteint les mélanocytes, cellules de l'épiderme. Inclure dans les cellules cancéreuses des gènes codant pour des protéines qui entraînent la réaction du système immunitaire susceptible de les détruire. I et I/II. Bonne tolérance et faisabilité. La thérapie génique n'a rien apporté de plus par rapport aux traitements classiques. -

CANCERDE L'OVAIRE ET DU SEIN Intégrer un gène anti-oncogène P53 dans la tumeur, stabilisant sa croissance, ou activer le système immunitaire (idem mélanome). I et II. Tolérance plutôt bonne, avec quelques réactions locales. Chez certains patients, stabilisation de l'évolution de la tumeur. +

LEUCEMIE (cancer du système sanguin par hyper prolifération des cellules sanguines) Au moment d'une greffe de moelle osseuse -seul traitement possible- on introduit dans les lymphocytes T du greffon le gène de la TK afin de pouvoir les tuer en administrant le ganciclovir si la réaction immunitaire du receveur contre le greffon est trop forte. I Bonne tolérance. L'objectif (bloquer la réponse contre le greffon) a été atteint chez quelques patients. Mais on ne sait pas si la survie est augmentée. +

http://www.lyon.inserm.fr/CIJ-Cancer/traitement/terapgen.html

Pour résumer, la thérapie génique est un grand espoir, d’ailleurs elle représente la majeure partie des études menées (comme vous pouvez le constater sur ce graphique secteur, qui répertorie le nombres de patients par types de nouveaux traitements de maladies actuellement à l’étude dans le monde.) La technique du remplacement d’un gène sain par un gène d’intérêt thérapeutique revient peu à peu à l’ordre du jour, bien que considérée trop compliquée et abandonnée dans les années 1990 ; mais c’est surtout le traitement par les gènes-suicide ou les méthodes qui visent à stimuler le système de défense immunitaire de l’organisme qui fonctionnent bien actuellement. Malgré la rapidité des avancées technologiques, cette pratique n’est encore qu’à ses débuts et l’on ne sait pas encore bien réparer l’ADN des chromosomes, on est capable d’ajouter un gène dans le chromosome, mais de façon aléatoire ; car l’emplacement n’est pas défini, donc le gène malade peut parfaitement rester activé et continuer à synthétiser des protéines néfastes pour l’organisme.

En fonction du type de cancer, il faudra alors trouver des stratégies spécifiques (on parlera plus bas de personnalisation du traitement), par exemple si un cancer est dû à une protéine qui est codée par un gène malade, la solution sera plutôt de trouver un gène qui inhibe l’expression de celui-ci.

Voilà approximativement à quel niveau se trouvent les chercheurs à ce jour. On peut donc parler de thérapieS géniqueS car un éventail de choix est en train de se créer, bien qu’ils ne soient pas encore disponibles sur l’homme.

Pour ma part, malgré la longue traversée qu’il reste encore à parcourir, je perçois au fond du tunnel une petite lueur, des résultats prometteurs me font garder espoir de trouver dans cette thérapie du XXIème siècle la clé de la guérison du cancer.

8. Robot à ADN

Déjà de nouvelles découvertes sont faites dans le domaine de la génothérapie entre autre celle du robot à ADN qui est une sorte de thérapie génique robotisée.

Il n’y a effectivement plus besoin de faire le travail à la main, le robot se charge de tout. Son " intelligence " lui permet de reconnaître l’erreur dans une cellule et le cas échéant de libérer un gène suicide pour tuer ou traiter la cellule.

L’Annexe 10 décrit le fonctionnement de ce robot.

Il faut tout de même rester prudent car ce n’est qu’un robot biologique, il peut donc faire des erreurs, pour l’instant seulement 4 ARN étaient analysés simultanément et les conditions (in vitro) étaient idéales .Certes, tout s’est passé comme prévu, mais il reste à prouver que cela se déroulera de même dans le corps humain (qui rejette tout corps étrangers).

Certains chercheurs sont sceptiques, d’autres comme Ron WEISS affirment que " le passage au monde vivant {c’est-à-dire sur l’homme} est tout à fait réalisable ", par différentes techniques et quelques changements moléculaires.

Actuellement donc, rien n’est encore applicable à l’être humain, mais c’est le principal objectif de l’équipe d’Ehud SHAPIRO14 qui compte bien passer autant de temps qu’il le faudra pour éradiquer cette maladie génétique appelée cancer.

9. La télomérase

Sans l’action de la télomérase les chromosomes raccourcissent inéluctablement.

C’est le professeur " Robert WEINBERG du Massachusetts Institute of Technology "15 qui a découvert le rôle capital qu’avait la télomérase (enzyme qui est impliquée dans le vieillissement cellulaire) dans le processus de cancérisation.. Il a réussit a montrer par plusieurs expériences qu’en supprimant la télomérase d’une cellule, on inhibait la cancérisation de celle-ci.

Pour prouver ce qu’il affirmait, le Pr WEINBERG réalisa deux expériences : une in vitro l’autre in vivo

Dans les cellules humaines cultivées in vitro, il a neutralisé la synthèse de la télomérase et a constaté tout simplement que les cellules arrêtaient aussitôt de proliférer, la prolifération étant une caractéristique du processus de cancérisation et d’un départ de tumeur.

Dans l’expérience in vivo, il prépara tout d’abord des cellules cancéreuses qu’il avait débarrassé de leur télomérase, plus scientifiquement, il désactiva le gène codant de la télomérase de ces cellules qu’il a ensuite injectées dans des souris ; il constata que ces souris ne développaient aucune tumeur puisque le gène était désactivé et qu’il empêchait la synthèse de la télomérase, donc la prolifération des cellules. Il y avait bien ici présence de cellules cancéreuses à l’intérieur d’un organisme, mais comme elles ne proliféraient pas, il n’y avait pas de développement de tumeurs.

La preuve était donnée qu’en l’absence de télomérase, une cellule cancéreuse ne pouvait pas se développer. Dès lors, on peut se demander pourquoi cette méthode n’a-t-elle pas été développée cliniquement ? La réponse est toujours la même, le cancer étant une maladie pluri-génique, elle dépend de nombreux gènes qui interagissent l’un avec l’autre, par conséquent cette méthode ne résout qu’une partie du problème.

Bloquer l’activité de la télomérase est donc un traitement attractif pour stopper la production de cellule tumorales, pour autant que :

1) la cellule cancéreuse exprime fortement la télomérase.

2) l’on puisse inhiber cette activité QUE dans les cellules tumorales (cette sélection précise des cellules à traiter reste encore très difficile).

Pour comprendre plus spécifiquement les mécanismes de la télomérase, se reporter à l’Annexe 4

Pour l’heure, la seule application pratique reste la simple détection de la télomérase dans les cellules. Nous avons donc bien ici à faire à un outil diagnostic du cancer.

A partir de ce chapitre, il n’est plus question de l’ADN directement mais du produit de celui-ci, c’est-à-dire l’ARN ou la protéine, mais vous comprendrez mieux en lisant ce qui suit.

10. ARN (acide ribonucléique)

L’ARN se distingue de l’ADN non pas par sa structure, mais pas sa fonction qui est en effet celle de messager de l’information génétique contenue dans une cellule. D’un point de vue général, l’ARN va copier l’ADN pour le transporter et le transmettre au ribosome ("machine" à fabriquer des protéines à partir de l'information génétique) qui va lui se charger de créer une protéine avec les informations reçues. 3 types d’ARN vont se succéder dans cette phase de transcription et de traduction de l’information codée dans l’ADN : l’ARN polymérase, messager et de transfert.

Voir Annexe 5

Ce qui va tout particulièrement nous intéresser est l’ARN interférent. C’est par un fabuleux coups du hasard que l’on s’est aperçu de l’utilité de l’ARN interférent contre les virus en général et plus particulièrement pour neutraliser un gène (le désactiver). " En 1990, Richard JORGENSEN, chercheur en sciences végétales à l’université de l’Arizona "16 fait une expérience sur une plante ; il découvre que le fait d’injecter un gène déjà présent à l’intérieur d’un organisme revient à inhiber l’expression de ce gène ci. L’expérience se révéla encore plus intéressante puisqu’elle s’appliquait aussi aux animaux. Dès lors, on pouvait empêcher la synthèse d’une protéine en désactivant le gène voulu dont l’ARN était complémentaire. Malheureusement la technique n’est pas fiable à 100% puisque certains gènes restent parfois encore quelque peu activés.

C’est " en juillet 2002 "16 que pour la première fois une ébauche de résultat positif sur l’homme a été faite. Devant un tel succès, l’ambition des scientifiques a explosé, une nouvelle voie thérapeutique semblait s’ouvrir devant eux, mais bien vite, ils se sont rendus à l’évidence. Ce n’est pas si simple qu’on voulait bien l’imaginer. L’ARN interférent doit avant tout rentrer dans la cellule, mais il faut ensuite qu’il y reste présent assez longtemps pour s’y exprimer et inhiber l’expression du gène indésirable et ceci est encore très difficile à réaliser. De plus, ces ARN ne sont pas très stables et bien souvent ils ne résistent pas à leur voyage dans le sang et n’atteignent donc jamais l’organe prévu. Il reste alors une alternative, c’est celle d’introduire la thérapie génique dans ce processus et de faire créer à un gène de l’ARN interférent.

On remarque donc que, les possibilités, mais aussi le travail sont énormes. Les premiers résultats concrets ne devraient pas voir le jour avant 8 ans. Il est donc encore beaucoup trop tôt pour l’utiliser comme un traitement, il devra avant cela passer le test des 3 phases des essais cliniques et assurer son efficacité face à la population. L’attrait que comporte cette technique vient du fait que c’est la seule qui supprime l’expression. Elle permet donc de faire d’innombrables expériences pour mieux comprendre le rôle de tel ou tel gène dans une tumeur.

11. Protéines et Protéomique

Les protéines sont des molécules de grande taille constituées d’acides aminé. Elles sont présentes et indispensables dans toutes les cellules vivantes.

http://www.m-ww.de/kontrovers/gentechnik/proteine.html

On ne peut pas parler de génome sans parler des protéines qui sont les ouvrières de ces gènes, les unités fonctionnelles de la cellule, indispensable au corps humain. Elles ne sont pas que constructrices de cellules, elles peuvent aussi transporter du sucre ou de l’oxygène ou encore agir comme anticorps ; ces fonctions multiples les rendent vitales. La protéomique étudie la façons dont la protéine réagit ou interagit avec la cellule, ainsi que sa fonction et son niveau d’expression dans cette cellule.

Par exemple, lorsqu’une maladie génétique se déclare, il est bien évident que c’est un gène qui en est la cause, mais pour tenter de guérir, c’est précisément sur les protéines qui sont déficientes ou absentes qu’il faudra cibler le traitement et concevoir des médicaments à cet effet. C’est donc pour cela que plusieurs chercheurs s’orientent de préférence dans ce sens et voient dans l’avenir de cette méthode celui de la guérison des maladies génétiques. N’oublions pas que la protéomique n’existerait pas sans le séquençage du génome et que les protéines n’existeraient pas sans gènes, d’où mon intérêt dans ce travail de privilégier la genèse même des maladies génétique : le Génome Humain.

Ces protéines sont " estimées à environ 300'000 "27 dans l’organisme de l’homme. Comme on l’a fait pour le séquençage et l’annotation du génome, il faut maintenant localiser, analyser et tenter de comprendre la fonction de toutes ces protéines, mais contrairement au projet du génome, celui-ci est bien plus long et coûteux du fait du nombre de protéines tout d’abord et du nombre de rôles qu’elles peuvent jouer ensuite, car en effet, elles peuvent aussi modifier leurs fonctions à tout moment puisque chaque gènes peut synthétiser plusieurs protéines différentes, ce qui démultiplient encore l’immensité du travail, à tel point que même les outils informatiques les plus pointus de ce 21ème siècle ne pourraient pas rivaliser. Il est donc évident que le catalogage de chacune des protéines est une tâche qui est bien loin d’être réalisée, cela se compte en dizaine d’années.

Comme pour le séquençage du génome, la protéomique utilise des outils pour localiser, puis sélectionner les protéines, pour enfin pouvoir rassembler toutes ces données dans un tableaux afin de trouver une certaine logique et utiliser pratiquement ces résultats dans la médecine.

Actuellement aucun traitements n’a encore été élaboré, mais la protéine est déjà utilisée comme outil de dépistage, la preuve par cette expérience réalisée au mois de février 2004 aux Etats-Unis,17 qui se sert d’une protéine pour diagnostiquer le risque potentiel de développer un cancer du côlon (deuxième cause de mortalité dû à un cancer aux Etats-Unis) et par la même occasion d’éviter une colonoscopie toujours désagréable.

Des chercheurs de l’Université de Baltimore ont découvert la protéine CRP (C-Reactive Proteine) et ont mis au point par une simple prise de sang cet outil de diagnostic. Les premiers résultats obtenus indiquent que 25% des personnes qui ont un taux de CRP plus élevé que le reste ont environ 3 fois plus de chance de développer un cancer du côlon. Cette découverte très encourageante laisse donc envisager une commercialisation du test pour ainsi mieux prévenir et traiter les personnes qui auraient un nombre de CRP anormalement élevé. De plus, ce test remplacerait la traditionnelle colonoscopie plutôt inconfortable. Cependant, le processus devra être répété un grand nombre de fois sur plusieurs patients afin d’assurer son efficacité.

La protéomique avance donc très lentement, mais elle avance...

12. Pharmacogénomique

" La pharmacogénomique est l'étude de l'interaction entre l'hérédité génétique d'un individu et la réponse de son corps aux médicaments. Le terme vient des mots pharmacologie et génomique et elle se situe à l'intersection de la pharmaceutique et de la génétique. "23

" La pharmacogénomique a pour objectif de trouver le moyen d'administrer le bon médicament à la bonne personne, au bon moment. Son but est de découvrir et de développer des nouveaux médicaments qui soient plus efficaces. " 23 L’avantage d’un traitement personnalisé sur les traitements actuels est avant tout un énorme bénéfice pour le patient qui va pouvoir être soigné très spécifiquement.

Entre chaque être humain se trouve de minuscules différences de l’ADN qui sont appelées des SNP (Single Nucleotide Polymorphisms) et qui ne représentent que 0,1 % de l’ADN soit environ 3 millions de variations sur les quelques 3 milliard de nucléotides. Elles sont à l’origine de la couleur des cheveux, des yeux et entre autres des différences individuelles de réactions aux médicaments.

Une expérience le montre fort bien : " on estime que 70 à 80 % des femmes subiraient inutilement une chimiothérapie "19 ou une hormonothérapie (remarquez en passant la perte d’argent...) après l’ablation d’une tumeurs dans le sein. Oui 80% !

Des chercheurs hollandais24 ont immédiatement réagit et décidé de mettre sur pied un test diagnostic pour savoir quelle patiente a besoin ou non d’une chimiothérapie après cette ablation. Ils ont pour ce faire sélectionné 117 femmes.

Les résultats se sont avérés clairs :

- 71 gènes ont été retenus comme suspects dans le risque de développer des métastases, les patientes qui les possédaient étaient classées dans " les mauvais pronostics " devant donc subir un traitement de prévention.

- Le reste des femmes définies " bon pronostic " évitaient une thérapeutique et ses nombreux effets secondaires qui se seraient révélées inutiles.

Cette diagnostique semble donc prouver une réelle efficacité d’après les premiers résultats. C’est véritablement une technique bénéfique sur tous les plans, aussi bien financiers que technologiques et que pour la patiente elle-même.

Une autre expérience du même type a été faite sur le " gène MGMT "25 qui est résistant à la chimiothérapie. Les chercheurs se sont rendus compte que certains patients pouvaient involontairement désactiver ce gène résistant ; la chimiothérapie devenait alors " 30 à 40% plus efficace "25 chez ces cancéreux. On pouvait dès lors prévoir avec quelle efficacité elle répondrait et donc favoriser certains patients plutôt que d’autres. Le reste des malades dit " insensible " à cette chimiothérapie bénéficieraient alors d’autres médicaments plus adaptés à leurs cas et par la même occasion éviterait les lourds effets secondaires qu’engendre une chimio. Des projets de tests diagnostics à grandes échelles et de commercialisation sont envisagés. Voilà un bon début, il ne reste plus qu’à faire la même étude pour chaque gène du corps.

On se rend bien compte ici à quel point la sensibilité cellulaire des patients peut varier. Cette sensibilité plus ou moins forte à une chimiothérapie ou à quelques traitements que ce soit est inscrite dans nos gènes.

Cette nouvelle branche de la médecine s’est développée pour s’y intéresser ; c’est donc cette pharmacogénétique qui se propose de déterminer la réponse d’une maladie par un médicament, avant même que cette maladie ne se développe. Certes le phénomène paraît complexe, mais il reste envisageable. Il s’agit de connaître l’activité des gènes dans l’organisme, ainsi que leurs expressions plus ou moins fortes, ce qui, on va le voir, est faisable grâce aux puces à ADN.

Finalement cette technique de spécialisation personnalisée du diagnostic (ou du traitement), tout le monde est gagnant : aussi bien le médecin sur le temps de recherche et la décisions du médicament à prescrire, que le plan financier pour un nombre énorme de traitements totalement inutiles que le patient pourrait éviter, mais surtout le malade qui bénéficie du meilleur traitement qui puisse convenir pour son propre cas.

Reste que comme la quasi totalité des techniques que je présente dans ce travail, elle fait rêver mais, n’est qu’à ses balbutiement. Naturellement, car ce ne sont que de futurs traitements, ne l’oublions pas...

13. Puces à ADN

L’exemple du cancer du sein

La puce à ADN utilise l’hybridation pour permettre l’analyse simultanée de millier d’ARNm

http://biotechnology.free.fr/imgs/dna.jpg

J’ai choisi de prendre l’exemple du cancer du sein pour montrer l’utilité et l’efficacité de la puce à ADN, car c’est le cancer qui bénéficie des recherches les plus importantes ; de nombreux articles sont disponibles, de nombreux gènes le concernant ont été découverts, le tout grâce à différentes techniques notamment à celle de la puce à ADN qui permet d’analyser des milliers de gènes simultanément.

A l’heure actuelle, le bilan est loin d’être positif, environ 65 % des cancers du seins, après 5 ans, se concluent par le décès.18

Comme on l’a déjà vu (chapitre " pharmacogénomique "), une expérience a été faite pour déterminer si une femme devait ou non bénéficier d’une chimiothérapie adjuvante après l’ablation d’un sein. En effet, dès l’apparition d’une tumeur, c’est tout l’arsenal thérapeutique des traitements traditionnels que l’on impose au patient pour un maximum de réussite.

Chers, inutiles, non sans conséquences pour le corps, le point de résistance du cancer du sein reste encore la variabilité de la chimiosensibilité chez les patientes et donc la difficulté de poser un pronostic et d’en prévoir l’issue. Il fallait vraiment réagir : les puces à ADN sont venus à notre secours.

Précédemment, j’ai décrit l’expérience et mis en évidence le fait que cette nouvelle méthode pourrait conduire à un traitement ultra personnalisé. Je vais maintenant expliquer la manière de trouver ces gènes de prédispositions (comme MGMT25)

Cette technique est celle de la puce à ADN et c’est là que la génomique entre en jeu pour pouvoir prédire avec un maximum de précision quelle personne sera sensible à un traitement plutôt qu’à un autre. Il existe différents types de puces (macro et micro arrays) et plusieurs méthodes d’utilisation de celles-ci que je ne développerai pas ici.

Il faut avant tout comprendre que c’est l’ARN messager et non l’ADN qui est analysé. Prenons l’exemple d’une cellule du cœur et d’une autre du foie : certains gènes sont exprimés dans les 2 cellules mais à des niveaux différents, d’autres ne sont exprimés que dans les cellules du foie, d’autres que dans les cellules du cœur et pourtant ces deux cellules ont les mêmes chromosomes donc les mêmes gènes. C’est pourquoi, il faut bien différencier les gènes qui se trouvent dans les chromosomes (ADN) qui sont identiques dans toutes les cellules de l’organisme, et l’expression de ces gènes (ARN messagers) qui est différente entre chaque cellule.

Pour ce qui est de la technique spécifique de la puce à ADN, c’est-à-dire la lecture de l’ARN, reportez-vous à l’Annexe 9.

Voilà maintenant quelques années que cette technique tourne à plein régime et permet d’identifier de nouveaux gènes ainsi que leurs expressions plus ou moins forte dans la tumeur et donc leur responsabilités dans le cancer. A plus grande échelle, la puce à ADN aide à répertorier chaque expression de gènes trouvée dans chaque tumeur et de les regrouper pour ensuite les analyser et en déduire une certaine logique. Elle permet aussi de décrypter les caractéristiques fondamentales d’une tumeur : son agressivité et sa sensibilité, pour pouvoir ensuite lui imposer le traitement le plus adéquat possible.

Ce n’est que petit à petit et à force de répéter toutes ces opérations que les résultats obtenus peuvent être interprétés dans un contexte médical, pour un jour espérer une application sur la population.

L’exemple le plus frappant est notamment l’expérience que je vous ai décris sur les tumeurs mammaires. Elle a intéressé tellement de chercheurs et a été répétée un tel nombre de fois, qu’elle a permis d’isoler 5'000 gènes qui variaient trop souvent d’un cas à un autre et qui étaient donc susceptibles d’être défaillants. Reste maintenant à reprendre un par un tous ces gènes de susceptibilité et d’approfondir l’étude pour affirmer ou infirmer leur responsabilité dans le cancer.

Pourquoi ne pas imaginer dans un avenir plus ou moins proche la commercialisation et l’utilisation routinière de ces petites puces, pas seulement pour détecter la prédisposition au cancer du sein, mais pour tous les autres aussi. Une puce par cancer, voilà l’objectif...

A présent, l’exemple du gène le plus connu et les plu présent dans le cancer du sein que ces puces à ADN ont permis de mettre en évidence.

BRCA 1 et BRCA 2 (pour BReast Cancer)

BRCA 1 et 2 sont LES gènes de prédisposition au cancer du sein car il sont " responsable de 95% des formes héréditaires de cancers du sein et de l’ovaire "21. Découvert il y a déjà 10 ans, la possibilité de leurs nombres de mutations est énorme.

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers chez les femmes, effectivement " une femme sur 10 est atteinte, principalement dans les pays occidentaux. "20 .Ce fort pourcentage vient entre autre du fait que certains gènes de ce cancer peuvent être transmis à travers les générations.

Cela ne veut pas dire qu’il est héréditaire mais ce sont des gènes de prédisposition qu’une femme peut léguer à son enfant dans " 5 à 10% des cas. "21

Il faut tout de même faire attention à ne pas surestimer ces deux gènes qui sont certes connus et médiatisés, mais qui ne sont de loin pas les seuls gènes de prédisposition au cancer du sein . Ils augmentent considérablement le risque d’un développement tumoral mais ne l’assure pas. Dès lors, un fort traitement de prévention le plus individualisé (ciblé sur le gène de susceptibilité atteint) possible sera administrer à la patiente.

14. Analyse

Après avoir présenté ces différentes futures thérapies, à l’essai pour l’instant, je me propose maintenant de faire le point sur chacune d’elles. De les reprendre succinctement pour leur faire une sorte d’analyse ou d’interrogatoire, chacune de ces thérapeutique, sera résumée brièvement et devra répondre à quelques questions :Quel est finalement leur rôle ? Où en est on ? Quelles sont les opinions des spécialistes ? Est-elle plausible, crédible ? Cette méthode n’est-elle qu’un espoir ou appartient-elle à la réalité ?)

14.1. Le Génome Humain

C’est bien lui qui est au centre du problème.

Ce qui permet aux chercheurs d’investiguer actuellement dans des traitements, c’est le travail d’annotation de ce génome. Cette technique est maintenant presque au point, elle mérite tout de même un meilleur rendement pour que la compréhension de ces gènes se termine au plus vite. On ne peut pas parler à proprement dit d’un outil diagnostique ou d’un traitement, mais sans l’annotation le reste du travail ne peut pas suivre, elle est donc le premier maillon de la chaîne.

Répétons une ultime fois que le cancer est une maladie qui met en cause un grand nombre de gènes, qui sont eux mêmes en interaction avec d’autres. Ces gènes peuvent subir de nombreuses altérations ou mutations. Pour trouver ces gènes mutés responsables des maladies, les méthodes se sont succédées ces dernières années, mais elles restaient inefficace. Aujourd’hui, seule une petite partie des gènes (25% environ) a été identifiée. La plupart des techniques permettent en ce moment la mise au point d’outils de tests diagnostics essentiellement.

Vient dans un deuxième temps, et seulement si le gène étudier se révèle responsable d’un dérèglement qui mènerai à la formation de tumeur, la possibilité d’envisager un traitements pour prendre en charge ce gène, grâce à la thérapie génique par exemple.

Actuellement, sur les 5000 maladies génétiques humaines, à peine 500 peuvent être guéries grâce à un médicament utilisant la génomique et plus particulièrement la protéomique qui sont les cibles thérapeutiques privilégiées des médicaments et des traitements.

Je pense donc que l’apport du décryptage du génome humain va bouleverser la médecine d’une façon ou d’une autre dans un avenir plus ou moins proche. Premièrement par sa personnalisation et sa précision car chaque personne possède un génome différent et donc une carte génétique dont les médecins se serviront comme instrument de diagnostic ou de traitement pour prescrire le meilleur médicament possible au patient.

Deuxièmement, ceci évitera des dépenses inutiles de l’Etat car les traitements inefficaces seront tout simplement écartés.

Troisièmement, les effets indésirables liés au traitements seront fortement restreints car avant de développer un produit, celui-ci aura d’abord passé par des essais cliniques très sévères (les 3 phases) avec un grand nombre de tests sur la population avant sa commercialisation, ce qui par la même occasion améliorera considérablement sont efficacité.

En résumé, le génome humain est maintenant séquencé, ceci a été sans aucun doute le plus gros travail dans l’histoire de la biologie jusqu’ici. Le rêve de beaucoup se réalise enfin, que vient déjà celui de l’annotation de ce génome encore bien plus complexe, certains parlant même de " 100 fois plus compliqué que de tenter de comprendre le Big Bang "26, mais il a sûrement à nous révéler encore bien plus qu’on ne le pense, car il est la cause, l’origine de toutes les maladies génétiques. Quand enfin, nous aurons déchiffré ce génome et compris le moindre détail de ces composants, il est fort probable que bien des affections et parmi elles le cancer ne puissent plus résister aux thérapies que l’on mettra alors au point, car ne l’oublions pas " Le but ultime, la grande promesse de la conquête du génome humain, c'est de guérir les maladies "26

14.2. Oncogénomique : la carte des oncogènes

Comme nous l’avons vu, les proto-oncogènes sont indispensables au bon déroulement d’une division cellulaire ainsi qu’à la différentiation des tissus. Ses gènes interviennent à chaque étape du processus, ils sont donc présents en grande quantité dans les cellules. On retrouve beaucoup d’oncogènes dans les cancers, les chercheurs en ont déjà identifiés plus d’une centaine et le chiffre ne cesse d’augmenter, ce qui à donné lieu au développement de cette branche que l’on appel l’oncogénomique.

J’ai suivi tout particulièrement le travail de ces chercheurs américains8 qui profitent pleinement du génome pour en extraire un maximum de gène et pour créer un immense tableau, une carte, où ils répertorient tout ces oncogènes pour en trouver un lien logique, ou du moins une aide dans le diagnostic du cancer.

Si un jour ce travail parvient à son terme, il sera utilisé comme moyen de dépistage, se basant sur de nombreuses expériences et identifications et sur l’étude de milliers de malades. La méthode me semble extrêmement complexe, car nous sommes loin d’avoir trouvé tout les oncogènes et encore plus loin d’en expliquer les fonctions, qui sont de plus très diverses.

Nous avons donc ici à faire à un espoir, car pour l’heure une toute petite partie de ce travail a été accomplie. Il n’en est pas pour autant moins crédible, mais cette longue échéance diminue quelque peut mon intérêt pour la chose.

14.3. La thérapie génique

Même si elle n’est pas encore routinière aujourd’hui, c’est un des grand espoir des maladies génétiques.

La thérapie génique a pour arme principale le génome humain et est actuellement en train de l’exploiter du mieux possible. Quasiment tous les autres traitements découlent et exploite sa technique (vecteurs, technique d’insertion de gène).

Même si le corps médical et les chercheurs restent plutôt réservés sur l’avenir de la thérapie génique, on sent bien que la motivation et l’excitation est à son comble. Cet optimisme est évidemment fondé sur les expériences ou les découvertes qui sont faites chaque jour comme celles que vous avez pu lire dans ce travail.

Bien évidemment, certains restent sceptiques. Plusieurs cancérologues voient dans l’avenir des thérapies actuelles " traditionnelles ", comme la chimiothérapie, la possibilité de guérir un cancer et ils favorisent donc plutôt l’approfondissement de la recherche dans ce sens plutôt que de partir sur d’autre horizon. Il ne sont pas pour autant totalement opposés à l’essai de nouvelles thérapies, mais n’acceptent pas forcément l’affirmation que tient certains selon laquelle la thérapie génique est inéluctablement vouée au succès et qu’elle est la thérapie qui guérira le cancer et les maladies génétiques.

Ceux-ci voient déjà la chimiothérapie comme une " ancienne " méthode inconfortable et la plupart du temps inefficace et pensent qu’un jour elle sera bel et bien oubliée au profit de la thérapie génique qui est probablement la révolution de ce siècle et qui traitera, dans un avenir qui reste à déterminer, des patients. Je pencherai moi-même plutôt du côté de ces optimistes qui voient en la thérapie génique un aboutissement dans le dénouement du cancer, car il faut l’admettre, aucune des méthodes traditionnelles ne guérit le cancer.

14.4. Le robot à ADN

Ce projet plutôt fou m’a surpris. Le fait qu’un " bout " d’ADN puisse se révéler capable de faire de telles prouesses est déconcertant.

Alors même que cette technique n’est qu’à ses débuts, le robot est déjà capable de reconnaître une cellule cancéreuse parmi des milliers d’autres, de s’assurer que ses caractéristiques sont bien cancérigènes, pour enfin utiliser sont armes et détruire la cellule cancérigène. Tout cela sans même la participation de la main humaine : impressionnant ! Rappelons tout de même que pour l’instant la méthode ne marche qu’en laboratoire in vitro et non sur l’homme.

Le robot se charge de tout le travail que font actuellement les généticiens (vecteur, insertion du gène dans la bonne cellule, etc). L’homme n’a qu’à placer l’automate dans l’organisme qui se chargera du reste. N’est pas magnifique ? Peut-être trop magnifique justement... Trop beau pour y croire, en tout les cas, même si le travail est encore long (" Une vie sera-t-elle assez longue pour voir ce prodige ? " Ehud SHAPIRO14), rien que le fait d’avoir développé ce robot suscite un grand enthousiasme. Je pense que nous avons en face de nous un très sérieux espoir de traitement futur dans la cancérologie, mais je ne peux pas trop m’avancer, n’ayant lu qu’un seul article sur le sujet. De nombreux chercheurs ne s’y sont pas trompés et semblent fortement intéressés puisqu’ils tentent déjà de trouver des façons d’implanter ce robot sur l’Homme.

Toutefois, si ces chercheurs continuent à ce rythme, je me réjouis déjà de voir ce que sera le robot à ADN dans 5 ans. Il risque bien de passer de son état d’espoir actuel, à celui de réalité fonctionnelle, du moins, je l’espère de tout cœur...

14.5. La télomérase

Un des principaux problèmes en cancérologie, on a pu le remarquer, c’est le fait que les cellules cancéreuses sont virtuellement immortelles puisqu’elles ne cessent de se diviser. La télomérase est donc un début d’espérance pour les généticiens qui ne rêvent que de pouvoir stopper cette duplication sans fin.

Le fait que l’expérience ait réussit sur les souris laisse entrevoir la possibilité qu’une telle thérapie puisse s’appliquer à l’homme, du moins l’espoir subsiste et reste tout à fait plausible.

Probablement encore peu connu du corps médical, peut être plus des chercheurs, les opinions sont difficiles à trouver. Pour ma part, je trouve cette technique de la télomérase quelque peu compliquée puisque les cellules doivent remplir certaines conditions pour être traitées de cette manière ; de plus, il doit être difficile de l’étendre à grande échelle (sur tout le corps) tout en restant assez précis pour ne cibler que les cellules cancéreuses.

Pour l’heure, la seule application pratique reste la simple détection de la télomérase dans les cellules. Nous avons donc bien ici à faire à un outil diagnostique du cancer qu’il est possible d’employer en réalité mais qui ne guérit en aucun cas la maladie.

14.6. L’ARN interférent

Les avis diffèrent sur la question de l’ARN interférent.

Certains (annexe 6) privilégient le travail sur la protéine et mettent de côté l’ARN interférent.

D’autres comme Monsieur Louis-Marie HOUDEBINE, directeur du laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire16, apprécient l’idée (de l’ARN interférent) et la soutienne, car malgré la difficulté que l’on a encore à cibler un gène, la possibilité de pouvoir désactiver ou activer au choix le ou les gènes voulus est une aubaine. Elle permet l’études des réactions de l’organisme, de la fonctions de ces gènes et de l’influence qu’ils ont dans une tumeur. Elle permet aussi un immense gain de temps. En pharmacogénomique par exemple, qui avançait jusqu’alors par tâtonnement, puisqu’elle peut vérifier avant de créer un médicament, l’effet qu’il va avoir sur la protéine en désactivant le gène voulu.

Pour l’heure, l’ARN interférent reste un formidable outil pratique diagnostic pour les chercheurs, idéal pour mieux comprendre la fonction biologique des gènes puisqu’il permet d’inhiber sur commande le gène voulu dans un organisme du moins dans une cellule et d’en étudier la réaction. L’idée de l’utiliser pour neutraliser un gène (un oncogène par exemple) est une possibilité qui est à l’étude, dans le traitement des cancers.

Contrairement à la thérapie génique et à toutes les autres thérapies qui apporte à l’organisme un gène manquant ou thérapeutique, la technique de l’ARN interférent est la seule méthode qui supprime l’activité d’un gène et c’est bien ceci qui est extrêmement intéressant.

Il est dès lors difficile de classer cette thérapeutique. Espoir ou réalité ? Espoir car elle ne permet pour l’instant aucun traitement. Réalité car comme on la vu, elle a déjà permis de grosse avancées dans le domaine de la compréhension de la fonction des gènes et est désormais reconnue comme un réel outil diagnostic.

14.7. La protéomique

Probablement, le plus long travail entreprit dans le domaine de la génétique et encore bien loin d’être terminé vu l’immensité du chantier. Le problème est le nombre de ces protéines...

Le but de la protéomique est de cataloguer toutes les protéines d’une cellule, de connaître le moindre détail de chacune d’elles : le gène qui la commande, ses multiples fonctions, sa responsabilité dans les cancer, etc. On pourra ensuite se servir de cette " carte d’identité " pour l’utiliser en diagnostique ou en thérapeutique. Car l’ambition des scientifiques est de pouvoir venir agir directement sur ces protéines avec des médicaments. Cependant, comme on la vu pour les essais cliniques, un médicament avant de se retrouver sur le marché doit passer par différentes phases ce qui nécessite un nombre d’années important. J’ai lu des chiffres effrayants et surtout décourageants qui parlaient de dizaines d’années avant la fin de l’annotation complète des gènes et de bien plus pour l’annotation des protéines.

Toutefois beaucoup y croient dur comme fer et revendiquent la protéomique par dessus tout (voir le texte en Annexe 6 " La protéomique mieux que la génomique "). Quand à moi, je reste optimiste ; certes la protéomique appliquée n’est pas pour tout de suite, mais le projet envisagé reste tout à fait crédible et projette des perspectives qui pourraient révolutionner à son tour la médecine. Alors patience !

14.8. Puce à ADN

Comme la technique de l’ARN interférent, la puce à ADN est avant tout un outil diagnostic, très utile dans la mise en évidence de l’expressions de milliers de gènes simultanément dans chaque cellules et particulièrement dans les tumeurs.

Les gènes retenus sont mis de côté pour leur soit disant facteur de risque dans la cancérisation (comme on l’a vu dans l’expérience de la chimiosensibilité) , et son mis à l’étude comme on l’a fait pour BRCA. Chaque gène trouvé est un début de traitement : pour les gènes trop actifs on essaiera de les éteindre (ARN interférent) et pour les sous actifs, on tentera d’augmenter leur activité (thérapie génique).

La puce à ADN est une des seules techniques utilisées actuellement en routine, mais elle reste pour l’heure du domaine du diagnostique. Appréciée de tous, elle est d’une grande utilité dans la recherche sur le cancer.

15. Conclusion

Le séquençage du Génome Humain a donc permis la découverte de nombreux gènes et l’avènement de nouvelles techniques génétiques, mais pour l’heure aucun traitement curatif n’a encore fait ses preuves dans le cancer. Le défi est maintenant clair : il faut identifier les gènes liés aux cancers et comprendre les produits de ces gènes pour élaborer de véritables traitements. Pour l’heure, le seul domaine d’application de la génomique est la médecine prédictive, bien qu’elle ne soit même pas encore administrée à la population. Il ne fait pourtant aucun doute que l’impact de toutes ces nouvelles technologies sur notre vie quotidienne sera important. Il ne faut pas pour autant rejeter les méthodes traditionnelles. Elles ne guériront probablement jamais un patient cancéreux, mais restent pour l’instant les seules thérapies applicables et donc indispensable. Il convient donc de trouver un juste milieu entre les thérapies futures et les traditionnelles.

Pour ma part, après avoir fait des heures de recherches et lu des centaines de pages Internet (le meilleur outil pour ce qui est de l’actualité du cancer et du génome), ces nouvelles techniques m’ont totalement séduites. Lorsque je me suis lancé dans ce travail, je ne connaissais alors le cancer que de nom et pas du tout le Génome Humain, mais je ne regrette de loin pas de m’être dans ce projet. Je me revois il y a encore quelques mois de cela, ignorant quasiment tout du cancer, ne connaissant pour seul traitement la chimiothérapie et voyant mourir mon amie... J’ai enfin compris aujourd’hui sa maladie, ce qu’elle a subit et j’ai maintenant suffisamment de connaissance pour me projeter dans l’avenir et imaginer déjà à quoi vont bien pouvoir ressembler les futurs traitements anticancéreux. J’ai d’ailleurs la ferme conviction, qu’un jour la génétique offrira aux cancers des thérapies curatives qui remplaceront définitivement celles d’à présent qui sont malheureusement inefficaces. C’est donc aussi bien sur le plan affectif, que médical, que je suis pleinement satisfait du résultat de ma recherche.

Malgré ce fort optimisme, je le répète, ce ne sont que des traitements et des diagnostics futurs, il faudra donc encore attendre quelques années avant de voir apparaître ces thérapies géniques sur la population et en routine. Je me réconforte tant bien que mal dans cette belle métaphore qui s’applique extraordinairement bien à la génétique : " Nous sommes des prospecteurs qui avons découvert une mine de diamants. Cela prendra des années avant d’en extraire toute la substance et d’en saisir toute la richesse "28.

16. Remerciements

J’aimerai remercier tout particulièrement le Médecin en immunologie, Jean VILLARD qui a su répondre à mes quelques questions spécifiques sur la génétique, ainsi que Patricia SERVAIS, conseillère scientifique de la Fédération Belge contre le Cancer, Maral TERSAKIAN de l’institut du cancer de Montréal et Christophe GASSER de la ligue suisse contre le cancer, qui m’ont tous envoyés de la documentation indispensable et très ciblée. Sans oublier mon père qui a passé beaucoup de temps à relire mon travail pour y gommer quelques imperfections et bien évidemment François LOMBARD, l’enseignant qui m’a coaché tout au long de ce travail. Merci à tous !

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