| Remarque : ceci est un travail scolaire. Il n'a pas de caution scientifique, médicale ou autre, et, bien que cet élève ait fait un travail qui a été accepté dans le contexte scolaire, il ne peut prétendre être une source fiable d'informations ! |
Rapport de Biologie 2 novembre 1999
" Malheur à l'enfant qui laisse un goût de sel lorsqu'on l'embrasse sur le front. On lui a jeté un sort et il mourra bientôt. "
Le sujet de ce rapport porte sur la maladie génétique mortelle la plus répandue chez les individus dans la population occidentale : la mucoviscidose. Depuis plus de soixante ans, des études ont été effectuées sur cette maladie qui condamne - presque - quiconque en est souffrant. Déjà, en 1938, à l'université de Columbia, Dorothy Andersen décrivait avec précision les symptômes de la mucoviscidose et les anomalies des organes dues à cette maladie. Dans les années quarante, les médecins remarquaient les sécrétions visqueuses qui obstruent les canaux présents dans les différents organes. En 1946, on commençait à étudier l'hérédité de la mucoviscidose.
Mais ce n'est que ces dix dernières années que l'on faisait un progrès fulgurant en découvrant une méthode pour identifier les gènes. Le gène responsable de la Mucoviscidose est découvert en 1989 au Canada. Les malades atteints de mucoviscidose et leur entourage ont mis tous leurs espoirs sur cette découverte.
Mais le travail est encore long pour les chercheurs en génétique. La découverte de ce gène a, bien sur, permis de trouver de nombreux traitements qui permettent de prolonger la vie du patient et qui seront décrits dans ce dossier. Mais il n'existe pas encore à ce jour un traitement qui permette de guérir totalement les personnes atteintes. Elles finissent malheureusement toutes par mourir d'infections répétées, de graves problèmes digestifs, mais surtout d'insuffisance respiratoire, sauf pour les quelques personnes qui ont eu la chance de se voir greffer de nouveaux poumons. On suppose que l'on ne sera pas en mesure de guérir les personnes qui naissent aujourd'hui avec la mucoviscidose, sauf bonne surprise, mais on espère pouvoir traiter les générations à venir.
Cela soulève également un problème éthique. Si nous sommes capables de déterminer si un fœtus est atteint de mucoviscidose, nous entrons déjà dans le domaine de la sélection des embryons que redoute tant notre société.
De plus, c'est cette même société qui met parfois un frein aux recherches effectuées sur cette maladie, de peur que des chercheurs malintentionnés utilisent les découvertes à leur profit. C'est-à-dire que, si aujourd'hui nous modifions des gènes pour déterminer les caractéristiques physiques et intellectuelles de notre progéniture.
Cependant, comment pourrait-on se permettre de stopper les recherches quand un si grand pas à été effectué et que cette maladie est tant ravageuse ?
A ce sujet, on en vient à se poser deux questions essentielles :
- Toute nouvelle découverte est-elle un progrès ?
- La science est-elle une recherche de la connaissance ou est-elle au service de la société ?
Nous ne prétendons pas, bien sur, répondre à ces questions de manière définitive. Nous tenterons du moins d'approfondir le problème en prenant pour sujet la mucoviscidose et en traitant, d'une part les nouvelles méthodes développées grâce au génie génétique, et d'autre part les problèmes de toutes sortes posés par ces nouvelles méthodes.
La mucoviscidose est une maladie génétique, donc qui ne se transmet que de parents aux enfants. La maladie se situe sur le chromosome 7 (cette découverte à été faite en 1989 par l'équipe canadienne de Lap-Chee Tsui, qui identifia et clona le gène dont certaines mutations déclenchent la maladie), et comme il est transmis de manière récessive, il faut que les deux parents soient porteurs du gène déficient. Etre porteur du gène signifie avoir un des deux gènes atteint, mais comme il faut que les deux allèles responsables de la maladie soient atteints pour que la maladie agisse, ils sont juste porteurs, car l'allèle sain est toujours fonctionnel. Si les deux parents sont porteurs, ils ont une chance (ou malchance) sur quatre d'avoir un enfant atteint. De plus, la moitié de leur succession sera porteuse de la maladie, même si elle ne se manifeste pas. Ces résultats sont statistiques, donc il est tout à fait possible qu'un couple ait 5 enfants qui ne soient ni atteints ni porteurs. En Europe, un nouveau-né sur 2000 est atteint, et une personne sur 20 est porteuse de la maladie. Grâce aux progrès déjà effectués dans le domaine des remèdes contre la mucoviscidose, on arrive maintenant à une espérance de vie pour les personnes atteinte qui est exceptionnelle. Un patient atteint sur deux dépasse les 31 ans.
La mucoviscidose est due à une anomalie dans les cellules produisant le mucus. Ces cellules se trouvent notamment à la surface interne (épithélium) des voies respiratoires et digestives. Le mucus sécrété par ces cellules est visqueux et déshydraté. Il obstrue les voies et contrairement au mucus d'une personne saine, il ne permet pas d'évacuer les poussières et les agents pathogènes - pathogène signifie " qui peut engendrer une maladie " - (dossier "pour la science ", avril 1994, anonyme). Dans la membrane des cellules muqueuses, comme dans celle de chaque cellule, il y a des protéines (canaux ioniques) qui ont pour rôle de transporter des ions chlorure (Cl-) à l'intérieur de la cellule (polycopié de physiologie, Pr. R.C. De Sousa, Université de Genève). L'un de ces types de canaux s'appelle CFTR (régulateur de la conductance membranaire de la mucoviscidose en français !). Dans le cas de la mucoviscidose ces canaux ont une anomalie structurelle qui fait que le transport des ions chlorure vers l'intérieur de la cellule ne se fait pas de manière efficace. Ces canaux sont en effet quatre fois moins nombreux que chez une personne saine, et restent fermés trois fois plus longtemps. On observe ainsi une concentration plus élevée dans le milieu extra-cellulaire et trop faible à l'intérieur de la cellule. Ce manque d'ions chlorure est responsable de viscosité et de la déshydratation du mucus sécrété. Un malade atteint de la mucoviscidose souffre constamment d'insuffisance respiratoire, de troubles digestifs et d'infections répétées (dossier "pour la science ", avril 1994, anonyme).
- L'accumulation de remèdes tels que la kinésithérapie, les antibiotiques, utilisation de DNAse.
- La transplantation d'organes.
- La thérapie génique.
Depuis que cette maladie à été découverte, de nombreuses méthodes pour améliorer la santé des malades ont été utilisées, telles que la kinésithérapie respiratoire, qui consiste en la mobilisation musculaire (gymnastique corrective, rééducation). Les massages et la percussion thoracique (afin de décoller le mucus qui encombre les voies respiratoires) sont des méthodes classiques.
On tapote le dos de l'enfant atteint de mucoviscidose afin de lui décoller Le mucus qui obstrue les voies respiratoires( National geographic, octobre 1999, Karen Kasmauski)
L'administration de DNAse qui est une enzyme détruisant l'ADN présent en abondance dans le mucus infecté. Elle diminue ainsi sa viscosité. On peut aussi fournir des protéines CFTR purifiées aux cellules déficitaires. Celles-ci assurent le transport des ions chlorure dans les cellules.
L'inconvénient de tous ces traitements est qu'ils s'attaquent aux symptômes, et non à la cause même de la maladie.
La transplantation d'organes est une solution performante, mais risquée à cause du possible rejet de l'organe et de la difficulté de l'opération. Il faut aussi prendre en compte le coût élevé de l'opération et de la difficulté, de nos jours, de trouver des donneurs d'organes.
La dernière méthode, et c'est celle qui va nous intéresser, est la thérapie génique.
Ce principe consiste à introduire dans les cellules un morceau de gène normal qui va remplacer celui défectueux. Plusieurs moyens ont été testés pour introduire ce gène, mais aucun n'est vraiment parfaitement efficace pour l'instant. Le principe de toutes ces méthodes est d'introduire un gène sain dans les cellules atteintes de la mucoviscidose.
Nous avons remarqué une restauration partielle du transport des ions chlorure pendant quelques temps aux moyens de ces méthodes. Mais comme les cellules sont renouvelées au bout de quelques mois, il faudrait renouveler ce traitement contraignant et coûteux fréquemment.
Un autre problème qui préoccupe les chercheurs est la réponse du corps à l'administration répétée de gènes modifiés. Il n'y a pas de toxicité, mais la réponse immunitaire du corps aux niveaux humoral (anticorps) et cellulaire pourrait finir par diminuer le transfert de l'information génétique. Le vecteur risque d'être attaqué avant d'avoir fait son ouvrage. En temps normal, le virus est rapidement éliminé du corps (90% après 24 heures), ce qui ne veut pas dire que l'information génétique qui est dans la cellule disparaisse aussi rapidement .
Des études sur la souris ont démontré que si son système immunitaire est normal, l'expression du gène dure environ trois semaines au niveau de l'épithélium respiratoire. Par contre, si la souris est immuno-déficiente, l'expression dure plus d'un an.
Mais détruire le système immunitaire d'un patient comprend des risques énormes que l'on ne peut pas ignorer. Malgré ces difficultés , on essaie différentes méthodes avec l'espoir d'en trouver un pour lesquels les risques sont minimes.
Une des méthodes essayées consiste à transplanter un gène sain dans un adénovirus (qui a une prédilection pour les voies respiratoires) qui a été, bien sûr, affaibli afin d'éviter qu'il déclenche la maladie qu'il provoque habituellement. Un certain adénovirus (Ad-CFTR) a été testé sur des animaux . On le leur a introduit via la trachée (au moyen d'aérosol). L'avantage est que l'adénovirus se dirige extrêmement rarement vers d'autres organes pour quoi il a été programmé. Nous n'avons actuellement pas observé de cas, où l'adénovirus se dirigerait autre part que dans les cellules du poumon. Un autre avantage majeur est que cet adénovirus s'exprime encore plus de trois mois après avoir été introduit dans l'organisme. Le 17 avril 1993; on a tenté avec succès cette méthode sur six patients. Un seul a eu une réaction inflammatoire, mais dans l'ensemble, on peut considérer cette expérience comme un succès.
Le docteur Ronald Crystal(au centre) a effectué pour la première fois une thérapie génique sur la mucoviscidose.(La Recherche, Novembre 1994, G.Bellon, A.Pavirani, D.Lamy, R.Gilly)
Nous avons donc remarqué que le virus subsiste trois mois dans l'organisme. Différents projets sont mis en œuvre pour prolonger cette durée:
- Changement mensuel entre deux types d'adénovirus pour prévenir la trop rapide production d'anticorps par la personne atteinte.
- Modification possible de l'adénovirus pour favoriser sa liaison avec les cellules des poumons et pour essayer de diminuer la production d'anticorps.
Le virus, que l'on nomme adeno-associated virus, ressemble beaucoup à l'adénovirus. Il n'est pas connu pour donner des maladies chez l'humain. Sa grande particularité est qu'il a besoin d'un autre virus (comme l'adénovirus) pour croître normalement. En l'absence de ce coup de main, ce virus intègre son génome sur les chromosomes de la cellule-hôte. Chez l'homme, c'est surtout le chromosome 19. Les avantages potentiels de ce vecteur sont sa grande sécurité et son intégration dans le génome humain qui se manifesterait par une expression de gènes transférés à plus long terme.
L'autre vecteur est le liposome. C'est l'équivalent d'une membrane cellulaire en forme de sphère. On y introduit un plasmide (brin d'ADN). Ce liposome ira se coller à la paroi cellulaire, fusionnera et versera son contenu à l'intérieur de la cellule. On évite ainsi la grippe, même si l'intégration du matériel génétique corrigé est plus facile quand le vecteur est viral. C'est le mécanisme d'infectation naturel des virus.
Le virosome, dernier vecteur, est l'enveloppe du virus, mais avec un plasmide comme dans le liposome. L'avantage potentiel est l'efficacité du virus sans l'inconvénient des risques d'infection.
(" Pour la science ", février 96, M. Welsh & A. Smith ; site Internet http://ourworld.compuserve.com/homepages/jch_favre)
Au congrès nord-américain de Dallas en octobre 1995, le bilan des études démontrait que la recherche était déjà très active dans la recherche d'une méthode par la thérapie génique à travers le monde.
En effet en 1995:
- Plus de 70 individus fibro-kystiques (atteint de la mucoviscidose) ont reçu de la thérapie génique.
- Cinq études sont terminées et sept sont actuellement en cours avec l'adénovirus.
- Deux études sont actives avec les liposomes.
- Une étude est active avec l'adeno-associated virus.
Les généticiens n'ont pas carte blanche sur les recherches effectuées.
Dans de nombreux pays, des lois ont été fixées à ce sujet. Contre quels risque cherche-t-on à se prémunir ?
Le plus grand danger vient du fait que l'on doit utiliser un organisme étranger pour transférer le gène " sain " dans une cellule. Pour le cas de la mucoviscidose, on utilise parfois un traitement viral. Mais rien ne prouve que l'organisme génétiquement modifié(OGM) - dans le
cas présent, il s'agit d'un virus - n'échappera pas à ce pour quoi il a été conçu. Cela pourrait alors engendrer des catastrophes car on ignore presque totalement s'il existe d'autres effets de cet OGM sur l'organisme du patient. Il est vrai qu'on utilise, en général, des virus dont les risques sont moindres, mais pour les multiplier le plus rapidement possible, on utilise des cellules, modifiées à leur tour, dont on ne peut contrôler les moindres réactions. Aussi peut-il y avoir une erreur, un échange du patrimoine génétique (recombinaison), et on pourrait créer, sans le savoir, une nouvelle sorte de virus extrêmement néfaste pour l'homme. Ajoutant le fait que les malades en thérapie génique possèdent parfois un système immunitaire déficient, le risque peut prendre une ampleur considérable. Cela a amené les autorités américaines à renforcer le contrôle des traitements viraux. Les conditions se sont certes améliorées depuis, mais le danger reste présent.
Par exemple, une sorte de virus, appelé rétrovirus, est accompagné d'un autre virus dit " sauvage ", nécessaire à sa duplication. Le risque de recombinaison de matériel génétique entre les deux virus est faible, mais néanmoins présent.
Un autre dimension à étudier est de savoir si l'on peut modifier un gène humain. Dans le cadre de la guérison d'une telle maladie, oui. Mais comment différencier une bonne cause d'une mauvaise ? Car il serait en effet possible de créer une arme génétique transformant les gènes humains.
Dans le cas ou l'on détectait que le fœtus d'une femme est atteint de la mucoviscidose, il serait normal qu'elle puisse avorter. Mais qu'adviendrait-il si les parents souhaitaient se séparer d'un enfant uniquement porteur du gène, mais qui n'en ressentirait pas les effets. Ceci afin d'éviter des problèmes pour les générations futures.
Nous avons étudié tout au long de ce rapport, quelques-unes des dernières méthodes développées pour guérir la mucoviscidose.
Nous avons montré que les généticiens ne sont pas encore arrivés au but espéré, qui était de guérir totalement cette maladie. Rien, malheureusement, ne nous permet aujourd'hui d'affirmer à un enfant que nous pourrons le guérir dans les proches années à venir.
A la découverte du gène responsable de la mucoviscidose, le monde s'était vite emballé et avait proclamé que dans les années à venir cette maladie si injuste ne serait plus qu'un mauvais souvenir.
Aujourd'hui, dix ans après, on n'est toujours pas en mesure d'agir définitivement, malgré les progrès fulgurants effectués. D'entre eux :
- On connaît maintenant la plupart des mutations du gène CFTR.
- On peut désormais savoir si l'on est porteur de la maladie, et cela dès l'état de fœtus.
Certains couples qui attendent un enfant et risquent - car les tests prénataux ne sont jamais sûrs à 100% - d'avoir un enfant atteint de la mucoviscidose, peuvent choisir de garder l'enfant ou de s'en séparer.
Beaucoup de parents, dont aujourd'hui les enfants naissent atteints de la maladie, ont tendance é sous-estimer le travail des généticiens par manque de connaissances en la matière. En effet les généticiens se heurtent souvent à des obstacles inattendus.
Toutefois, vu les résultats actuels qui ne sont pas vraiment décourageants, on se permet de mettre de l'espoir dans les nouvelles techniques en cours d'élaboration.
1. National Geographic, october 1999
2. Pour la science, février 1996
3. Pour la science, mai 1997
4. Recherche, décembre 1998
5. Sciences et Avenir, mars 1994
6. Dossier Pour la science, avril 1994
7. http://ourworld.compuserve.com/homepages/JCh_FAVRE
AMSELLEM Aliza, HERBST Marcel, BOTTERON Philippe3Sb
